西湖大學最新Nature Aging論文：線粒體tRNA突變會在腎臟中積累，導致嚴重腎病

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來源：生物世界

2025-07-01

異質性致病性線粒體 DNA（mtDNA）突變，是線粒體疾病的關鍵驅動因素，然而，其在衰老過程中組織特異性和細胞特異性的積累模式以及與病理的機制聯(lián)系，目前仍知之甚少。

2025 年 6 月 27 日，西湖大學蔣敏團隊、張延曉團隊合作，在 Nature Aging 期刊發(fā)表了題為：Age-dependent accumulation of mitochondrial tRNA mutations in mouse kidneys linked to mitochondrial kidney diseases 的研究論文【1】。

該研究利用線粒體堿基編輯器 DdCBE 構建了致病性線粒體 tRNA 單點突變小鼠模型，進而發(fā)現(xiàn)這些突變在腎臟中表現(xiàn)出隨年齡增長的積累，進而導致嚴重的腎臟缺陷，很好地再現(xiàn)了人類線粒體腎病。

這項研究強調了對線粒體疾病患者的腎功能進行監(jiān)測的重要性，尤其是老年患者，并建立了可靠的臨床前模型以促進治療策略的開發(fā)。

Age-dependent accumulation of mitochondrial tRNA mutations in mouse kidneys linked to mitochondrial kidney diseases

在這項新研究中，研究團隊采用線粒體基因組編輯工具 DdCBE，生成了三種不同的人鼠同源的致病性線粒體 tRNA 單點突變小鼠模型——m.14102G>A（TrnE）、m.77433G>A（TrnK）和 m.5081G>A（TrnA）。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，這些突變在腎臟中表現(xiàn)出隨年齡增長的積累，進而導致嚴重的腎臟缺陷，很好地再現(xiàn)了人類線粒體腎病。研究團隊進一步利用線粒體單細胞染色質可及性測序（mtscATAC-seq），揭示了不同腎細胞類型中獨特的異質性動態(tài)：足細胞表現(xiàn)出對突變 mtDNA 的正向選擇（即突變積累），而腎小管上皮細胞在衰老過程中則顯示出突變的中性漂變。

將 mtscATAC-seq、單細胞轉錄組測序（scRNA-seq）和空間轉錄組測序（Stereo-seq）相結合的綜合分析,進一步確定了高突變?nèi)毕菁毎械姆肿幼兓?AP-1 家族轉錄因子活性增強、腎小管上皮細胞增殖和免疫激活，這些變化促進了疾病進展。

總的來說，這項研究強調了對線粒體疾病患者腎功能進行監(jiān)測的重要性，尤其是老年患者，并建立了可靠的臨床前模型以促進治療策略的開發(fā)。

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2024 年 7 月 29 日，西湖大學蔣敏團隊在 Nature Aging 期刊發(fā)表了題為：Maternal age enhances purifying selection on pathogenic mutations in complex I genes of mammalian mtDNA 的研究論文【2】。

該研究在利用線粒體堿基編輯器 DdCBE 構建的具有人類線粒體基因突變的小鼠模型中證實，線粒體 DNA（mtDNA）突變在母系遺傳過程中都受到強烈的純化選擇，更重要的是，這種純化選擇隨著母親年齡的增加而增強，這表明母親年齡較大可能是防止有害 mtDNA 突變傳遞的一個保護因素，這一發(fā)現(xiàn)與母親年齡促進 mtDNA 突變傳遞的傳統(tǒng)觀念相矛盾，可能對臨床生殖咨詢具有重要意義。