近日，華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所博士后楊為全職加入深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院，成立蛋白質(zhì)藥物設(shè)計(jì)課題組。
楊為， 2019 年于清華大學(xué)獲得生物學(xué)博士學(xué)位，導(dǎo)師為國內(nèi)著名計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)專家、蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)領(lǐng)軍人物來魯華教授。2019-2025 年在華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所從事博士后研究工作，合作導(dǎo)師為蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)先驅(qū)、2024 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主 David Baker 教授。楊為博士專注于開發(fā)全新蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用計(jì)算設(shè)計(jì)方法，及其在免疫調(diào)控和腫瘤免疫治療領(lǐng)域的應(yīng)用。
楊為博士
蛋白質(zhì)藥物設(shè)計(jì)課題組將密切結(jié)合最新蛋白質(zhì)計(jì)算設(shè)計(jì)方法發(fā)展前沿，利用平臺(tái)和技術(shù)優(yōu)勢，形成算法開發(fā)-高通量驗(yàn)證-迭代優(yōu)化的閉環(huán)聚焦于：
1）開發(fā)全新藥用蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方法及驗(yàn)證平臺(tái)，為全新蛋白質(zhì)藥物開發(fā)提供技術(shù)支撐；
2）基于開發(fā)的算法設(shè)計(jì)高選擇性生物大分子，用于癌癥免疫治療，提高靶向性，降低系統(tǒng)毒性。
2025 年 2 月 26 日，楊為博士作為第一作者，在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Design of high-affinity binders to immune modulating receptors for cancer immunotherapy 的研究論文。我們通過這篇論文了解下楊為博士的研究方向。
免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的受體對于維持體內(nèi)平衡至關(guān)重要，它們通過上調(diào)或下調(diào)免疫反應(yīng)來發(fā)揮作用。在過去的幾十年里，癌癥免疫療法通過延長癌癥患者的生存期徹底改變了腫瘤學(xué)領(lǐng)域。
諸如 CTLA-4、PD-1、LAG3 和 PD-L1 等抑制性受體以及諸如 IL2-R、IL10-R 和 TGFbRII 等細(xì)胞因子受體，它們分別調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和控制免疫細(xì)胞的增殖與分化，已成為癌癥免疫治療的重要治療靶點(diǎn)。
計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的發(fā)展使得我們能夠創(chuàng)造出靶向人類細(xì)胞表面受體的從頭（de novo）蛋白質(zhì)結(jié)合劑，這些結(jié)合劑具有高度的模塊化、親和力和穩(wěn)定性。鑒于免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性，以及聯(lián)合療法中靶向多個(gè)受體的興趣日益濃厚，靶向免疫治療靶點(diǎn)的高親和力且性能良好的蛋白質(zhì)結(jié)合劑可能會(huì)非常有用。這些受體中的許多都含有免疫球蛋白（Ig）折疊結(jié)構(gòu)域，其表面凸起，因此，難以設(shè)計(jì)結(jié)合劑來靶向結(jié)合這些結(jié)構(gòu)域。
研究團(tuán)隊(duì)推斷，一組形狀經(jīng)過專門設(shè)計(jì)以與多種含凸面免疫球蛋白折疊結(jié)構(gòu)的靶點(diǎn)相互作用的 5 螺旋凹面支架（5HCS），能夠?yàn)樵O(shè)計(jì)靶向免疫治療靶點(diǎn)的高穩(wěn)定性和高親和力結(jié)合劑提供起點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)著手開發(fā)此類支架，并利用它們來設(shè)計(jì)靶向三種關(guān)鍵癌癥免疫治療相關(guān)受體（TGFbRII、CTLA-4 和 PD-L1）的高親和力結(jié)合劑。
靶向免疫球蛋白樣靶點(diǎn)凸界面的5HCS支架的設(shè)計(jì)
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)描述了螺旋凹面支架的開發(fā)，這種支架是為通常參與免疫受體相互作用的凸面靶位點(diǎn)量身定制的。他們利用這些支架設(shè)計(jì)出能與 TGFβRII、CTLA-4 和 PD-L1 結(jié)合的蛋白質(zhì)，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)優(yōu)化后，實(shí)現(xiàn)了低納摩爾至皮摩爾級(jí)的高親和力以及強(qiáng)大的生物學(xué)活性。進(jìn)一步晶體結(jié)構(gòu)分析顯示，設(shè)計(jì)的 TGFβRII 和 CTLA-4 的結(jié)合劑蛋白與其各自受體結(jié)合的蛋白復(fù)合物的共晶結(jié)構(gòu)與設(shè)計(jì)模型高度吻合。這些設(shè)計(jì)對于下游的治療應(yīng)用應(yīng)具有相當(dāng)大的實(shí)用性。
靶向結(jié)合 TGFβRII 的凹面 5HCS 結(jié)合劑
靶向結(jié)合 CTLA4 的 5HCS 結(jié)合劑
靶向結(jié)合 PD-L1 的 5HCS 結(jié)合劑
主要論文：
1. Yang, W., Sun, X., Zhang, C. & Lai, L. Discovery of novel helix binding sites at protein-protein interfaces. Comput. Struct. Biotechnol. J. 17, 1396-1403 (2019).
2. Yang, W. et al. Computational design and optimization of novel d-peptide TNFα inhibitors. FEBS Lett. 593, 1292-1302.
3. Yang, W. et al. Design of high-affinity binders to immune modulating receptors for cancer immunotherapy. Nat. Commun. 16, 2001 (2025).
4. Cao, L. et al. Design of protein-binding proteins from the target structure alone. Nature 605, 551-560 (2022).
5. Wang, J. et al. Scaffolding protein functional sites using deep learning. Science 377, 387-394 (2022).
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