電壓門控鈉（Nav）通道通過介導膜去極化時鈉離子（Na+）的快速內流來控制神經元和肌肉的膜興奮性。這些功能由核心的 Nav結構驅動，該結構由一個中央孔道結構域（PD）和四個環(huán)繞的電壓感受結構域（VSD）組成。
在人類的九種 Nav 亞型（Nav1.1 - 1.9）中，由 SCN8A 基因編碼的 Nav1.6 在中樞神經系統(tǒng)中廣泛表達，尤其在軸突遠端起始段的密度極高，其功能紊亂與癲癇等神經疾病密切相關。然而，Nav1.6 雖然功能強大，但靶向藥物極少，開發(fā)其精準、特異性強的新型分子一直是神經藥理領域的一大挑戰(zhàn)。
2025 年 7 月 4 日，深圳醫(yī)學科學院顏寧/黃健團隊在 Cell Research 期刊發(fā)表了題為：Phrixotoxin-3 binds to three distinct antagonistic sites on human Nav1.6 的研究論文。
該研究首次揭示了蜘蛛毒素 Phrixotoxin-3（PaurTx3）通過三位點協(xié)同調控人源電壓門控鈉通道 Nav1.6，為多肽類藥物設計提供了新思路。
Phrixotoxin-3（PaurTx3）是一種來自狼蛛的神經毒素，幫助蜘蛛麻痹獵物神經。在這項最新研究中，研究團隊首次完整解析了 PaurTx3 毒素與 Nav1.6 結合的復合物結構。令人驚訝的是，PaurTx3 并非單點調控，而是與三個不同拮抗位點結合，從而精準靶向 Nav1.6 通道--電壓感受結構域 VSDI、VSDII ，以及通道胞內門控位點（位點I）。
PaurTx3 通過三位點協(xié)同調控 Nav1.6 通道
這項研究不僅揭示了毒素多點協(xié)同調控 Nav1.6 的機制，還為結構導向的多肽類藥物設計帶來諸多啟發(fā)，有望開發(fā)靶向 Nav1.6 通道且具有全新作用模式的抗癲癇、鎮(zhèn)痛及神經保護藥物。
北京生物結構前沿研究中心研究員、深圳醫(yī)學科學院創(chuàng)始院長、深圳灣實驗室主任顏寧和深圳醫(yī)學科學院特聘研究員黃健為論文共同通訊作者。原普林斯頓大學分子生物學系博士后范瀟和清華大學生命科學學院博士后陳嬌鳳為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41422-025-01141-4
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