眾所周知，久坐不動的生活方式是導(dǎo)致癌癥的一個主要風(fēng)險因素。而運(yùn)動可降低患癌風(fēng)險、延長癌癥患者生存期并提高癌癥治療效果，因此被推薦作為標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療手段。
運(yùn)動可以抑制多種臨床前癌癥模型中的腫瘤生長，并增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的療效，但其潛在機(jī)制尚不清楚，尤其是在黑色素瘤中。觀察性研究顯示，運(yùn)動能夠改變小鼠以及人類腸道微生物組的組成。環(huán)境因素（例如益生菌、抗生素和飲食）引發(fā)的腸道微生物群變化，對小鼠和人類癌癥的發(fā)生發(fā)展有著至關(guān)重要的影響。然而，運(yùn)動引起的腸道微生物組變化是否在運(yùn)動促進(jìn)抗腫瘤免疫的能力中發(fā)揮作用，此前從未得到過檢驗(yàn)。
2025 年 7 月 9 日，匹茨堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合威斯康星大學(xué)麥迪遜分校、清華大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Exercise-induced microbiota metabolite enhances CD8 T cell antitumor immunity promoting immunotherapy efficacy 的研究論文。
該研究表明，運(yùn)動通過誘導(dǎo)腸道微生物代謝產(chǎn)物甲酸鹽，增強(qiáng) CD8 T 細(xì)胞的抗腫瘤免疫，從而提高癌癥免疫治療效果。
論文通訊作者、匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授 Marlies Meisel 表示，我們早已知曉運(yùn)動能夠增強(qiáng)癌癥免疫療法的效果，也知道運(yùn)動能夠改變小鼠以及人類的腸道微生物組。而這項(xiàng)研究將這些點(diǎn)串聯(lián)起來，展示了運(yùn)動引起的腸道微生物組變化如何通過甲酸鹽增強(qiáng)免疫系統(tǒng)并提高免疫療法的效果。這些發(fā)現(xiàn)為靶向腸道微生物組的新治療策略打開了大門。
運(yùn)動可以提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在黑色素瘤等癌癥中的治療效果；然而，運(yùn)動介導(dǎo)的這種抗腫瘤效應(yīng)的具體機(jī)制，目前仍不清楚。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)在臨床前黑色素瘤模型中探索了運(yùn)動、腸道微生物組和抗腫瘤免疫之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)了腸道微生物組在運(yùn)動改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑對黑色素瘤的治療效果方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，驅(qū)動這種抗腫瘤效應(yīng)的并不是腸道微生物本身，而是其代謝產(chǎn)物。他們使用一種名為 SLIDE 的機(jī)器學(xué)習(xí)工具，來分析代謝通路，進(jìn)而確定了腸道微生物的代謝產(chǎn)物甲酸鹽（formate）是關(guān)鍵因素。進(jìn)而提出了運(yùn)動通過誘導(dǎo)腸道微生物代謝產(chǎn)物發(fā)揮抗腫瘤功能并提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的新機(jī)制。
具體來說，運(yùn)動能夠刺激腸道微生物的一碳代謝，提高代謝產(chǎn)物甲酸鹽的水平，進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞毒性 CD8 T 細(xì)胞（Tc1）介導(dǎo)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的抗腫瘤效果。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，腸道微生物產(chǎn)生的甲酸鹽在體外足以增強(qiáng) Tc1 細(xì)胞的命運(yùn)，并在體內(nèi)促進(jìn)腫瘤抗原特異性 Tc1 免疫。
從機(jī)制上來說，研究團(tuán)隊(duì)確定了，在體外，轉(zhuǎn)錄因子 Nrf2 是甲酸鹽驅(qū)動的 Tc1 功能增強(qiáng)的關(guān)鍵介質(zhì)，在體內(nèi)，Nrf2 也是運(yùn)動介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)的關(guān)鍵參與者。
接下來，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，高產(chǎn)甲酸鹽的人體腸道微生物增強(qiáng)了腫瘤抑制作用并促進(jìn)強(qiáng)大的抗腫瘤 Tc1 免疫反應(yīng)，這表明了人體腸道微生物產(chǎn)生的甲酸鹽可作為增強(qiáng)的 Tc1 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫的潛在生物標(biāo)志物，并支持了其在驅(qū)動黑色素瘤抑制中的功能作用。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
總的來說，這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了腸道微生物在介導(dǎo)運(yùn)動驅(qū)動的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療增強(qiáng)中的關(guān)鍵作用，并確定了甲酸鹽是改善癌癥免疫治療的一個有前景的代謝靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究為未來旨在開發(fā)結(jié)合運(yùn)動和微生物代謝產(chǎn)物的治療策略的研究奠定了合理的機(jī)制基礎(chǔ)，以評估微生物來源的 Nrf2 激動劑（例如甲酸鹽）在免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的癌癥患者中的臨床抗腫瘤療效。
最后，論文通訊作者、匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授 Marlies Meisel 表示，鑒定出一種能夠模擬運(yùn)動的抗腫瘤效果的特定細(xì)菌代謝產(chǎn)物真的非常令人興奮。未來，甲酸鹽或許可以作為一種輔助療法，用來提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑無響應(yīng)患者的療效。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00684-1
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