近日，大冢制藥（Otsuka）和靈北制藥（Lundbeck）在開發(fā)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）市場(chǎng)的嘗試中，遭到了FDA專家會(huì)的當(dāng)頭棒喝，專家會(huì)以10比1的票型一致反對(duì)該P(yáng)TSD藥物上市。
20多年來(lái)，PTSD藥物市場(chǎng)一直沒(méi)有什么新療法問(wèn)世，目前僅舍曲林和帕羅西汀兩款SSRI類藥物獲批治療，且療效與副作用因人而異，大冢制藥和靈北制藥將打開市場(chǎng)的希望寄托于雙方合作的抗精神病藥物Rexulti，兩家公司提議將Rexulti與舍曲林聯(lián)合使用，以治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）患者。
雖然專家會(huì)的結(jié)果不一定影響FDA的最終判斷，如此一致的票型表明，兩家公司拓展適應(yīng)癥的嘗試很可能失敗。
至于為何能產(chǎn)生如此一致的票型，簡(jiǎn)報(bào)文件已經(jīng)給出了非常詳細(xì)的解答。
Rexulti的審批歷程
Rexulti是一種非典型抗精神病藥物，是非典型抗精神病藥物領(lǐng)域的后起之秀。
機(jī)制上，它是5-羥色胺（5-HT1A）和多巴胺D2受體的部分激動(dòng)劑，同時(shí)是5-羥色胺（5-HT2A）受體和多巴胺α1/2受體的拮抗劑，對(duì)其他中樞單胺能受體亞型也有廣泛的結(jié)合親和力。
Rexulti最初于2015年7月在美國(guó)獲批上市，用于治療重度抑郁癥（MDD）和精神分裂癥。
隨后，其適應(yīng)癥不斷擴(kuò)展，包括精神分裂癥成人患者的維持治療，以及阿爾茨海默病激越癥狀的治療（盡管這一批準(zhǔn)存在爭(zhēng)議，因其臨床試驗(yàn)中未能提供有臨床意義的獲益，并增加了死亡風(fēng)險(xiǎn)）。
理論上來(lái)說(shuō)，在PTSD中，大冢制藥和靈北制藥期望的是突破單藥SSRI的限制，舍曲林提升腦內(nèi)5-羥色胺水平改善情緒焦慮，而Rexulti通過(guò)多神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)（含5-羥色胺/多巴胺）發(fā)揮復(fù)雜機(jī)制，二者可能共同靶向PTSD不同癥狀維度，實(shí)現(xiàn)更全面緩解。
2024年年中，大冢制藥和靈北制藥申請(qǐng)將Rexulti的適應(yīng)癥擴(kuò)展至創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，F(xiàn)DA初步設(shè)定的決定目標(biāo)日期為2025年2月8日。然而，今年1月，監(jiān)管機(jī)構(gòu)宣布將召開顧問(wèn)委員會(huì)會(huì)議討論該申請(qǐng)，因此需要延長(zhǎng)審查期限。此次，簡(jiǎn)報(bào)文件發(fā)布正值專家會(huì)會(huì)前。而到目前為止，F(xiàn)DA尚未給出Rexulti新的目標(biāo)行動(dòng)日期。
臨床結(jié)果“不一致”
為了獲批，兩家公司開展了兩項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)以支持該藥物的擴(kuò)展應(yīng)用：其中一項(xiàng)試驗(yàn)采用Rexulti靈活給藥方案（Study 00071），另一項(xiàng)則采用固定劑量給藥（Study 00072）。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，對(duì)照組均給予舍曲林加安慰劑。
Study 00071采用靈活給藥的原因在于PTSD本身疾病的復(fù)雜異質(zhì)性，理論上，靈活給藥方案（如根據(jù)耐受性逐步滴定劑量）可更精準(zhǔn)地找到個(gè)體化治療劑量，避免固定劑量下部分患者因劑量不足療效不佳，或因劑量過(guò)高出現(xiàn)副作用。
如果這兩項(xiàng)研究都證明聯(lián)合療法顯著優(yōu)于安慰劑+舍曲林的話，或許通過(guò)審批也不會(huì)有問(wèn)題了。
但問(wèn)題是結(jié)果正好相左，靈活給藥的方案（Study 00071）展現(xiàn)出顯著陽(yáng)性結(jié)果。（治療差異CAPS-5評(píng)分-5.6；95%置信區(qū)間：-8.79，-2.38；p=0.0007），而固定給藥（Study 00072）并未提供任何證據(jù)表明，甚至未顯示該藥物聯(lián)合舍曲林有獲益趨勢(shì)，其估計(jì)平均差異非常接近零（治療評(píng)分差異0.2；95%置信區(qū)間：-2.56，2.88；p=0.9073）。
FDA認(rèn)為00072顯然是一項(xiàng)完全陰性的結(jié)果，其主要終點(diǎn)或次要終點(diǎn)均未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。
由于兩項(xiàng)結(jié)果完全矛盾，理論上FDA在這種情況下會(huì)要求開展另一項(xiàng)充分且良好對(duì)照的研究，以獨(dú)立證實(shí)Study 00071的陽(yáng)性結(jié)果。
然而，大冢制藥和靈北制藥提出的解決方案卻是，將Ⅱ期臨床Study 00061作為事后多重檢驗(yàn)程序來(lái)證實(shí)結(jié)果。
Study 00061是一項(xiàng)Ⅱ期概念驗(yàn)證性研究，旨在探究布瑞哌唑單藥治療或聯(lián)合舍曲林治療的療效，并為Ⅲ期研究設(shè)計(jì)提供假設(shè)。該試驗(yàn)得出名義上顯著的結(jié)果，表明Rexulti聯(lián)合舍曲林優(yōu)于安慰劑聯(lián)合安慰劑、舍曲林聯(lián)合安慰劑以及Rexulti聯(lián)合安慰劑。
作為概念性研究的00061是否能作為證據(jù)尚且不提，由于其本身并沒(méi)有很好地進(jìn)行控制變量，因此結(jié)果并不可信。
FDA指出，申請(qǐng)人（大冢制藥和靈北制藥）未遵循預(yù)先設(shè)定的分析計(jì)劃進(jìn)行分析，而是在試驗(yàn)完成后回顧性地選擇了三項(xiàng)“有研究意義”的比較（如Rexulti聯(lián)合舍曲林 vs. 舍曲林聯(lián)合安慰劑），并采用事后多重性控制方法（如校正Ⅰ類錯(cuò)誤率）進(jìn)行分析。
使用回顧性方法時(shí)，Rexulti聯(lián)合舍曲林顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)；但若采用最初預(yù)設(shè)的分層檢驗(yàn)程序（按預(yù)先排序的假設(shè)逐步檢驗(yàn)），則不能得出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性結(jié)論。
更關(guān)鍵的是三項(xiàng)回顧性選取的對(duì)比研究并非試驗(yàn)原設(shè)計(jì)的主要終點(diǎn)。例如：
在層級(jí)排序中，Rexulti聯(lián)合舍曲林vs.舍曲林聯(lián)合安慰劑的對(duì)比被“提升”為首要對(duì)比，但最初方案中它僅是第三個(gè)待檢驗(yàn)的假設(shè)。
這種事后分析的“靈活性”可能導(dǎo)致結(jié)果偏向陽(yáng)性，而預(yù)設(shè)方法更嚴(yán)格，能避免數(shù)據(jù)挖掘（data dredging）帶來(lái)的假陽(yáng)性。
顯然，兩家公司在臨床試驗(yàn)上沒(méi)有按照FDA的要求去做。
參考來(lái)源：
https://www.fda.gov/media/187617/download
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
