三陰性乳腺癌（TNBC）有著轉移率高、預后差、患者生存率低等特征，是最 具侵襲性和最致命的乳腺癌亞型，其缺乏雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），以及人表皮生長因子受體2（HER2）這幾個乳腺癌治療靶點，也因此得名。探究驅動三陰性乳腺癌（TNBC）發(fā)展的分子通路并確定具體的治療靶點，是三陰性乳腺癌研究中一項緊迫且具有挑戰(zhàn)性的任務。
越來越多的證據表明，環(huán)狀 RNA（circRNA）和長鏈非編碼 RNA（lncRNA）等非編碼 RNA 能夠編碼具有功能的多肽/蛋白，這些非編碼 RNA 編碼的多肽/蛋白對生理和病理具有重要的調控作用。在三陰性乳腺癌（TNBC）中，一些由非編碼 RNA 編碼的多肽已被確認參與了一些關鍵的致癌過程（包括腫瘤生長、轉移擴散以及治療耐藥性的形成）。這表明非編碼 RNA 的編碼功能為發(fā)現三陰性乳腺癌特異性治療靶點提供了寶貴的資源。
2025 年 7 月 9 日，昆明醫(yī)科大學陳策實教授、中山大學附屬第一醫(yī)院張弩教授、中國科學院昆明動物研究所蔣德偉研究員等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：A novel peptide 66CTG stabilizes Myc proto-oncogene protein to promote triple-negative breast cancer growth 的研究論文。
該研究證實，在三陰性乳腺癌（TNBC）中，一種由 lncRNA 編碼的多肽--66CTG，通過穩(wěn)定愛蛋白 c-Myc，促進癌癥發(fā)展。這項研究不僅為三陰性乳腺癌的診斷和治療找到了一個新的、潛在生物標志物和潛在治療靶點，而且闡明了 c-Myc 在三陰性乳腺癌中過表達的機制。
三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中惡性程度最高的亞型，缺乏可靠的診斷和治療靶點。非編碼 RNA（ncRNA）編碼產物有望滿足這一未被滿足的需求。
在這項最新研究中，研究團隊通過分析已報道的核糖體 RNA 測序數據，并結合 TCGA、ORFfinder 和 SmProt 數據庫，鑒定出了一種在三陰性乳腺癌（TNBC）中表達上調的 lncRNA--CDKN2B-AS1，其通過 CUG 起始翻譯編碼一個 66 個氨基酸的多肽。研究團隊通過 CRISPR-Cas9 基因編輯和質譜分析證實了這一多肽在三陰性乳腺癌細胞中的內源性表達，并將其命名為 66CTG。
研究團隊進一步證實，66CTG 能夠獨立于其來源的 RNA 發(fā)揮功能，通過穩(wěn)定 c-Myc 蛋白并增強細胞周期蛋白 Cyclin D1 的轉錄，促進三陰性乳腺癌細胞的增殖以及三陰性乳腺癌異種移植腫瘤的生長。對 89 例臨床三陰性乳腺癌患者石蠟樣本進行免疫組化檢測，結果顯示 66CTG、c-Myc 和 Cyclin D1 的表達水平呈正相關。
從機制上來說，在細胞分裂 G1 期后期，66CTG 通過與 FBW7α 的競爭性相互作用穩(wěn)定了 c-Myc，而 FBW7α 作為一種 E3 連接酶，通過識別 66CTG 的 CPDS56/S60 基序介導其泛素化和降解。
總的來說，這些研究結果表明 66CTG 有可能被開發(fā)為三陰性乳腺癌診斷和治療的靶點。該研究還揭示了一條調控軸-- 66CTG 通過與 FBW7α 相互作用來穩(wěn)定 c-Myc，為三陰性乳腺癌中 c-Myc 的過表達提供了新的機制解釋。同時過表達 66CTG、c-Myc 和 Cyclin D1 的患者可能會從靶向信號軸的治療中獲益。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02298-5
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