雌性生殖干細(xì)胞（FGSC）是最近發(fā)現(xiàn)的存在于哺乳動(dòng)物出生后卵巢中的生殖系干細(xì)胞，其能夠分化為卵母細(xì)胞，并在移植入卵巢后產(chǎn)生可育后代。長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為，在雌性哺乳動(dòng)物出生前，雌性生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂前期 I 的雙線期停滯不前。FGSC 的發(fā)現(xiàn)使得生成新的卵母細(xì)胞以恢復(fù)受損的女性生殖功能成為可能，這在生殖醫(yī)學(xué)和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引起了極大的關(guān)注。
該領(lǐng)域的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于體外調(diào)控 FGSC 在靜息和激活狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換，以確保其固有的干細(xì)胞特性得以保持。然而，由于干細(xì)胞命運(yùn)在很大程度上取決于天然細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的生物物理特性，尤其是其粘彈性機(jī)械特性，傳統(tǒng)的 2D 剛性培養(yǎng)環(huán)境（例如玻璃或塑料培養(yǎng)皿），難以提供調(diào)節(jié)細(xì)胞命運(yùn)所必需的粘彈性機(jī)械信號(hào)。這種缺陷會(huì)導(dǎo)致干細(xì)胞的復(fù)制能力下降以及應(yīng)激相關(guān)基因的上調(diào)，從而抑制其發(fā)育潛能。
上海交通大學(xué)樊春海院士、吳際教授，上海大學(xué)李江研究員等 Cell 子刊Cell Biomaterials上發(fā)表了題為：Dictating the fate of female germline stem cells using stiffness-programmed DNA hydrogels的研究論文。
該研究首次將DNA 水凝膠作為 3D 培養(yǎng)體系應(yīng)用于雌性生殖干細(xì)胞（FGSC）的培養(yǎng)，該材料具有獨(dú)特的可編程剛度特性，高剛度顯著促進(jìn)細(xì)胞鋪展與增殖進(jìn)程，而低剛度則能維持其可逆的靜息狀態(tài)。該研究證明，從低剛度（柔性）DNA 水凝膠中釋放出的小鼠 FGSC 能夠成功發(fā)育成卵母細(xì)胞、胚胎，并最終孕育出健康后代。
雌性生殖干細(xì)胞（FGSC）在出生后仍能產(chǎn)生新的卵母細(xì)胞，因此在生殖醫(yī)學(xué)和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊前景。然而，它們?cè)隗w外干細(xì)胞特性的維持以及靜息狀態(tài)向激活狀態(tài)轉(zhuǎn)變的積極調(diào)控方面存在局限性，這大大限制了其應(yīng)用。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了基于 DNA 水凝膠的人工 3D 細(xì)胞外基質(zhì)，以引導(dǎo)小鼠和猴來(lái)源的雌性生殖干細(xì)胞（FGSC）的命運(yùn)。
該研究展示了一種分層的 DNA 交聯(lián)策略，用于調(diào)控 DNA 水凝膠的剛度，且不受其化學(xué)成分和應(yīng)力松弛率的影響。改良后的水凝膠剛度促進(jìn)了細(xì)胞的鋪展和增殖。值得注意的是，封裝在低剛度（柔性）DNA 水凝膠（儲(chǔ)能模量為 270 帕）中的 FGSC 保持靜止?fàn)顟B(tài)，而去除水凝膠則會(huì)重新激活 FGSC。這種命運(yùn)轉(zhuǎn)變?nèi)Q于機(jī)械誘導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白聚合和 Yes 相關(guān)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。最后，研究團(tuán)隊(duì)證明了從柔性 DNA 水凝膠中釋放出的小鼠 FGSC 能夠成功發(fā)育成卵母細(xì)胞、胚胎，并最終孕育出健康后代。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
該研究開發(fā)的 DNA 交聯(lián)策略能夠獨(dú)立調(diào)節(jié)水凝膠的剛度；
在柔性 DNA 水凝膠中的 FGSC 保持靜息狀態(tài)，從中釋放時(shí)重新被激活；
FGSC 命運(yùn)轉(zhuǎn)變依賴于 Yes 相關(guān)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；
從柔性 DNA 水凝膠中釋放出的小鼠 FGSC 能夠發(fā)育成健康后代。
該研究首次將DNA 水凝膠作為 3D 培養(yǎng)體系應(yīng)用于雌性生殖干細(xì)胞（FGSC）的培養(yǎng)，該材料具有獨(dú)特的可編程剛度特性，且與其他材料參數(shù)（例如化學(xué)組成、應(yīng)力松弛率）存在解耦關(guān)系。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，通過(guò)調(diào)控剛度可精確指導(dǎo) FGSC 行為范式：高剛度水凝膠顯著促進(jìn)細(xì)胞鋪展與增殖進(jìn)程，而低剛度則能維持其可逆的靜息狀態(tài)。從低剛度 DNA 水凝膠中釋放的 FGSC 展現(xiàn)出完全的發(fā)育潛能，成功發(fā)育形成功能性卵母細(xì)胞、胚胎及健康可育的子代。這些突破性發(fā)現(xiàn)奠定了可編程剛度 DNA 水凝膠作為 FGSC 研究的標(biāo)準(zhǔn)化生物工程平臺(tái)地位，為靜息-激活雙向調(diào)控機(jī)制的深度解析提供新范式。更重要的是，這類智能化材料為體外精準(zhǔn)操控干細(xì)胞命運(yùn)建立了范式化工具，其模塊化設(shè)計(jì)理念或?qū)⒁I(lǐng)下一代細(xì)胞/組織工程技術(shù)的發(fā)展方向。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00135-7
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