癌癥具有引發(fā)患者全身代謝發(fā)生顯著變化的能力。這種現(xiàn)象在癌癥惡病質(zhì)（Cancer Cachexia，CCx）中尤為明顯，這是由腫瘤和宿主產(chǎn)生的因素所引發(fā)的全身性炎癥、能量消耗增加、分解代謝增強(qiáng)以及食欲減退共同作用所致，其特征為非自愿且顯著的體重減輕，包括肌肉組織和脂肪組織的流失。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，50%-80% 的癌癥患者會(huì)遭受癌癥惡病質(zhì)的困擾，從而導(dǎo)致功能逐漸衰退、生活質(zhì)量下降、化療毒性增加以及死亡率上升。癌癥惡病質(zhì)至少導(dǎo)致了 20% 的癌癥相關(guān)死亡，然而，目前尚無(wú)獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的能夠完全逆轉(zhuǎn)其病情的治療方法。
2025 年 7 月 22 日，德國(guó)亥姆霍茲慕尼黑環(huán)境與健康研究中心、海德堡大學(xué)醫(yī)院、慕尼黑工業(yè)大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Functional liver genomics identifies hepatokines promoting wasting in cancer cachexia 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)此前被忽視的癌癥惡病質(zhì)驅(qū)動(dòng)因素--肝臟。肝臟中的生物鐘基因 REV-ERBα 紊亂，進(jìn)而促進(jìn)了肝細(xì)胞因子（主要是LBP、ITIH3 和 IGFBP1）的釋放，促進(jìn)多種細(xì)胞類型的分解代謝。而重新激活 REV-ERBα 表達(dá)，或抑制這幾種肝細(xì)胞因子，能夠顯著改善癌癥惡病質(zhì)小鼠模型的體重減輕。
這一發(fā)現(xiàn)提供了癌癥惡病質(zhì)的生物標(biāo)志物和治療新靶點(diǎn)，為更好地診斷癌癥惡病質(zhì)以及探索治療干預(yù)措施開辟了新的可能性。
在癌癥惡病質(zhì)中，腫瘤的存在會(huì)引發(fā)全身性代謝紊亂，導(dǎo)致患者體重不自主下降，并加速其死亡。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)體重穩(wěn)定的癌癥小鼠模型和癌癥惡病質(zhì)小鼠模型的肝細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組分析，發(fā)現(xiàn)了癌癥惡病質(zhì)的一個(gè)獨(dú)特的基因表達(dá)特征，其中包括肝細(xì)胞分泌因子和生物鐘組分 REV-ERBα，是癌癥惡病質(zhì)中肝臟轉(zhuǎn)錄重編程的關(guān)鍵調(diào)控因子。
在惡病質(zhì)狀態(tài)下，肝臟的新陳代謝會(huì)從根本上被重新編程。有一個(gè)通常負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)肝臟全天活動(dòng)的基因不再正常運(yùn)作。研究人員利用小鼠模型發(fā)現(xiàn)，這個(gè)"生物鐘"幾乎完全停止了工作。
具體來(lái)說(shuō)，在癌癥惡病質(zhì)狀態(tài)下，肝臟的新陳代謝會(huì)從根本上被重編程，其中，負(fù)責(zé)調(diào)控肝臟晝夜節(jié)律的生物鐘基因 REV-ERBα 幾乎完全停止了工作。而在受影響的癌癥惡病質(zhì)小鼠模型的肝臟中重新激活 REV-ERBα 基因表達(dá)后，小鼠模型的體重減輕情況得到了顯著改善。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，REV-ERBα 調(diào)控著多個(gè)參與肝臟來(lái)源信號(hào)分子生成的基因。當(dāng) REV-ERBα 處于非活躍狀態(tài)時(shí)，肝臟會(huì)釋放出更多促進(jìn)疾病發(fā)展的肝細(xì)胞因子。其中，三個(gè)肝細(xì)胞因子--LBP、ITIH3 和 IGFBP1 發(fā)揮著核心作用，在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，這三個(gè)肝細(xì)胞因子在肌肉和脂肪細(xì)胞中引發(fā)了分解代謝過程，而這正是癌癥惡病質(zhì)患者身體消瘦的原因所在。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，相比體重穩(wěn)定的癌癥患者，在患有各種類型癌癥的癌癥惡病質(zhì)患者的血液中，這三個(gè)肝細(xì)胞因子的水平顯著升高。在臨床前小鼠模型中，靶向抑制這些肝細(xì)胞因子，成功減輕了其有害影響。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
癌癥惡病質(zhì)會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞出現(xiàn)顯著的轉(zhuǎn)錄變化；
失調(diào)的生物鐘組分是肝臟轉(zhuǎn)錄重編程的驅(qū)動(dòng)因素；
肝臟 REV-ERBα 過表達(dá)可改善癌癥惡病質(zhì)中的組織消耗狀況；
癌癥惡病質(zhì)誘導(dǎo)的肝細(xì)胞因子導(dǎo)致組織消耗。
總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示了肝臟在癌癥惡病質(zhì)中導(dǎo)致外周組織消耗的一種新機(jī)制，清楚地表明了系統(tǒng)性器官相互作用在癌癥發(fā)展過程中的重要性，為癌癥惡病質(zhì)的診斷及治療干預(yù)提供了新視角。
研究團(tuán)隊(duì)表示，這項(xiàng)首次證明，肝臟并非只是對(duì)癌癥惡病質(zhì)的被動(dòng)反應(yīng)，而是積極促成了這種疾病的進(jìn)展，這一發(fā)現(xiàn)提供了癌癥惡病質(zhì)的生物標(biāo)志物和治療新靶點(diǎn)，為更好地診斷癌癥惡病質(zhì)以及探索治療干預(yù)措施開辟了新的可能性。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00741-X
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