孔雀開屏：首都醫(yī)科大學(xué)最新論文登上Cell子刊封面

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作者：王聰來源：生物世界

2025-07-24

腎細(xì)胞癌（RCC）中缺氧且富含乳酸的微環(huán)境，為異常的賴氨酸乳酸化修飾（Kla）提供了有利條件。

腎細(xì)胞癌（RCC）中缺氧且富含乳酸的微環(huán)境，為異常的賴氨酸乳酸化修飾（Kla）提供了有利條件。然而，Kla 在腎細(xì)胞癌進展中的功能作用和機制，目前仍不清楚。

2025 年 7 月 17 日，首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院鄭君芳團隊在 Cell 子刊 Molecular Cell 上發(fā)表了題為：YTHDC1 lactylation regulates its phase separation to enhance target mRNA stability and promote RCC progression 的研究論文，該論文被選為當(dāng)期封面論文。

該研究系統(tǒng)性繪制了腎細(xì)胞癌缺氧狀態(tài)下的蛋白質(zhì)乳酸化譜，聚焦 YTHDC1K82 賴氨酸乳酸化修飾的功能機制，揭示了其通過增強細(xì)胞核內(nèi)相分離、穩(wěn)定致癌 mRNA、驅(qū)動腫瘤進展的全新調(diào)控通路，進而提出了潛在治療靶點，為腫瘤代謝與 RNA 調(diào)控交叉領(lǐng)域打開了新局面。

封面圖：一只孔雀開屏，象征著 YTHDC1 在賴氨酸乳酸化修飾后發(fā)生相分離。孔雀頸上的寶石標(biāo)記著 K82 位點的賴氨酸乳酸化修飾，而羽毛上類似眼睛的圖案則代表著保護致癌轉(zhuǎn)錄本的細(xì)胞核凝聚體。整個圖像以太極符號為背景，代表了 RNA 降解與穩(wěn)定之間的微妙平衡。

在這項新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，人類腎細(xì)胞癌（RCC）組織和細(xì)胞中的全局賴氨酸乳酸化修飾（Kla）水平升高，這促進了腎細(xì)胞癌的惡性發(fā)展。

通過在模擬缺氧條件下對人類腎細(xì)胞癌細(xì)胞進行乳酸化組學(xué)分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)，m6A 閱讀器 YTHDC1 的第 82 位賴氨酸（YTHDC1K82）發(fā)生了賴氨酸乳酸化修飾（Kla）。在缺氧條件下，由 p300 介導(dǎo)的 YTHDC1K82 賴氨酸乳酸化修飾在體外和體內(nèi)均促進腎細(xì)胞癌的惡性發(fā)展。

從機制上來說，YTHDC1K82 賴氨酸乳酸化修飾能增強 YTHDC1 的相分離，從而導(dǎo)致細(xì)胞核凝聚體的擴大，并保護人類腎細(xì)胞癌細(xì)胞中的致癌轉(zhuǎn)錄本 BCL2 和 E2F2 不被多聚腺苷酸尾外切體靶向-外切體復(fù)合物（PAXT-EXO）所降解。

該研究的亮點：

定量乳酸化組學(xué)分析揭示了缺氧條件下高乳酸化修飾蛋白；

缺氧誘導(dǎo) p300 介導(dǎo)的 YTHDC1K82 賴氨酸乳酰化修飾以促進腎細(xì)胞癌進展；

K82 位點乳酸化的 YTHDC1 增強了相分離凝聚體的形成；

凝聚物通過保護致癌 mRNA 不受 PAXT 復(fù)合物降解來發(fā)揮作用。

這項研究表明，增強的賴氨酸乳酸化修飾（Kla）通過調(diào)控相分離從而調(diào)控 YTHDC1 靶基因的穩(wěn)定性，促進腎細(xì)胞癌的進展。