生成具有時間分辨率的多細(xì)胞預(yù)測仍然是一個開放性的計算挑戰(zhàn)。生物信息學(xué)技術(shù)和機(jī)器學(xué)習(xí)可以根據(jù)單細(xì)胞分析中的瞬時快照預(yù)測單個細(xì)胞類型的細(xì)胞軌跡和動態(tài)表型變化，但它們無法解釋整個多細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)中更復(fù)雜的時序變化。
因此，我們需要更先進(jìn)的計算工具來填補(bǔ)測量時間點(diǎn)之間的空白，并利用生物學(xué)知識和機(jī)制從頭預(yù)測多細(xì)胞系統(tǒng)中未觀測到的新興行為。
而現(xiàn)在，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 發(fā)表的一項最新研究，實(shí)現(xiàn)了預(yù)測組織中細(xì)胞隨時間的活動，就像使用天氣預(yù)報模型預(yù)測風(fēng)暴的發(fā)生。這一突破基于一套革命性的"細(xì)胞語法"，只需使用簡單的人類自然語言描述，就能模擬癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、免疫細(xì)胞作戰(zhàn)甚至大腦發(fā)育，讓沒有編程背景的生物學(xué)家也能構(gòu)建虛擬細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室，從而加速癌癥、神經(jīng)科學(xué)等領(lǐng)域的突破。
該研究于 2025 年 7 月 25 日發(fā)表于 Cell 期刊，論文題為：Human interpretable grammar encodes multicellular systems biology models to democratize virtual cell laboratories，論文作者來自印第安納大學(xué)、約翰·霍普金斯大學(xué)、馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院。
該論文提出一個概念框架--細(xì)胞行為假設(shè)語法（Cell Behavior Hypothesis Grammar），該框架利用自然語言描述細(xì)胞規(guī)則來構(gòu)建數(shù)學(xué)模型，能夠系統(tǒng)地整合生物學(xué)知識和多組學(xué)數(shù)據(jù)以生成計算機(jī)模擬的虛擬細(xì)胞（Virtual Cell）模型，從而開展虛擬的"思維實(shí)驗(yàn)"（Thought Experiments），以檢驗(yàn)并拓展我們對多細(xì)胞系統(tǒng)的理解，并生成新的驗(yàn)證的假設(shè)。
該研究進(jìn)一步展示了該語法在從頭構(gòu)建機(jī)制模型以及利用多組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建模型方面的應(yīng)用，例如預(yù)測癌癥轉(zhuǎn)移、破解癌癥耐藥性，展示了其應(yīng)用潛力，并通過模擬大腦發(fā)育展示了其更廣泛的應(yīng)用性。該方法將生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)研究與大規(guī)模數(shù)學(xué)建模相結(jié)合，使研究人員能夠預(yù)測多細(xì)胞涌現(xiàn)行為。
細(xì)胞作為動態(tài)演化的生態(tài)系統(tǒng)相互作用。盡管近期的單細(xì)胞和空間多組學(xué)技術(shù)能夠量化單個細(xì)胞的特征，但預(yù)測其演化仍需借助數(shù)學(xué)建模。
基于機(jī)制的數(shù)學(xué)建?？梢詫㈧o態(tài)高分辨率數(shù)據(jù)擴(kuò)展到多細(xì)胞動態(tài)分析?；?strong>智能體（Agent）的建模是一種強(qiáng)大的數(shù)學(xué)技術(shù)，通過定義群體中每個智能體的身份、狀態(tài)和局部條件規(guī)則，預(yù)測這些個體行為共同演化出的復(fù)雜群體行為。在一系列模擬時間步長中，每個智能體通過評估自身周圍環(huán)境和內(nèi)部狀態(tài)變量來計算下一步行為。
基于智能體的模型（ABM）非常適用于研究多細(xì)胞生物系統(tǒng)的動態(tài)，因?yàn)槊總€智能體可編碼為基于細(xì)胞狀態(tài)、類型和相關(guān)行為規(guī)則的虛擬細(xì)胞（Virtual Cell）。通過編碼多細(xì)胞系統(tǒng)的規(guī)則，ABM 能夠進(jìn)行細(xì)胞動態(tài)的計算機(jī)模擬實(shí)驗(yàn)，即使缺乏時序測量數(shù)據(jù)也能實(shí)現(xiàn)建模。
在無法進(jìn)行全面實(shí)驗(yàn)的人類發(fā)育和疾病研究中，ABM 已被用作強(qiáng)大的計算機(jī)模型來驗(yàn)證假設(shè)。通過預(yù)測細(xì)胞未來狀態(tài)及擾動的影響，ABM 為生成數(shù)字孿生和虛擬臨床試驗(yàn)提供了強(qiáng)大工具集。此外，在不同生物條件下大規(guī)模運(yùn)行 ABM 仿真的能力，可提升對復(fù)雜系統(tǒng)生物學(xué)的理解并預(yù)測未來細(xì)胞行為?？傊?，這類計算機(jī)模型可為實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)確定優(yōu)先級，從而突破現(xiàn)實(shí)實(shí)驗(yàn)的成本和實(shí)際限制。
像寫句子一樣建模
傳統(tǒng)的生物模型需要復(fù)雜的數(shù)學(xué)方程和編程技巧，只有少數(shù)專家能操作。而人體內(nèi)數(shù)十萬億細(xì)胞的互動猶如一場精密交響樂--免疫細(xì)胞如何識別腫瘤？癌細(xì)胞如何逃逸？這些動態(tài)過程難以用傳統(tǒng)方法捕捉。
在這項研究中，研究團(tuán)隊開發(fā)了一套細(xì)胞行為假設(shè)語法（Cell Behavior Hypothesis Grammar），該語法彌合了生物學(xué)和數(shù)學(xué)建模之間的鴻溝，其使用人類自然語言定義細(xì)胞規(guī)則，例如"低氧讓癌細(xì)胞加速移動"或"免疫細(xì)胞會追殺癌細(xì)胞"；再將這些句子在基于智能體的模型（ABM）中轉(zhuǎn)換為數(shù)學(xué)方程式語言，驅(qū)動虛擬細(xì)胞在計算機(jī)中"生長"。
虛擬實(shí)驗(yàn)室的三大戰(zhàn)場
1、癌癥戰(zhàn)場：預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移
通過模擬胰腺癌細(xì)胞與癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）之間的互動，發(fā)現(xiàn) CAF 會分泌信號誘導(dǎo)癌細(xì)胞"變形"（上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化），加速癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，但高密度的 CAF 反而形成物理屏障，封鎖癌細(xì)胞出路。
2、免疫戰(zhàn)場：破解腫瘤轉(zhuǎn)移
模擬免疫治療過程時發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞會"叛變"，分泌 EGF 信號激活乳腺癌細(xì)胞遷移能力。這一虛擬發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，阻斷 EGF 受體，乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移率下降 75%。
3、腦科學(xué)戰(zhàn)場：重建大腦皮層
研究團(tuán)隊使用這套語法模擬了大腦發(fā)育，干細(xì)胞通過不對稱分裂形成不同皮層，參數(shù)校準(zhǔn)自艾倫腦圖譜（Allen Brain Atlas）的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)，精確復(fù)現(xiàn)了體感皮層與聽覺皮層的差異。
開啟"虛擬臨床試驗(yàn)"時代
研究團(tuán)隊用胰腺癌患者數(shù)據(jù)初始化模型，虛擬測試了不同免疫療法組合，測試結(jié)果顯示，巨噬細(xì)胞含量高的腫瘤對三聯(lián)療法（抗PD-1 + 抗CD137 + GVAX 疫苗）響應(yīng)最佳，這為個性化治療打開了新大門。
最后，研究團(tuán)隊總結(jié)道，該研究提出的細(xì)胞語法對于構(gòu)建多細(xì)胞系統(tǒng)模型大有裨益，這一概念框架和工具，可以超越單細(xì)胞特征描述，邁進(jìn)多細(xì)胞系統(tǒng)生物學(xué)，并最終進(jìn)行虛擬細(xì)胞和組織實(shí)驗(yàn)。
值得一提的是，研究團(tuán)隊已免費(fèi)開源了該細(xì)胞語法。未來，研究人員或許只需要輸入幾句話，就能快速測試藥物方案，把抗癌藥物研發(fā)周期從十年縮短至"屏幕前的一夜"。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00750-0
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