David Baker最新論文：像拼樂(lè)高一樣設(shè)計(jì)蛋白，可編程蛋白組裝，解鎖納米材料新紀(jì)元

熱門推薦：鍵中心模塊化設(shè)計(jì) , 蛋白質(zhì)組裝 , 納米材料 ,

作者：王聰來(lái)源：生物世界

2025-08-04

你是否想過(guò)，蛋白質(zhì)也能像樂(lè)高積木一樣，按需拼裝成任意形狀？從藥物遞送到生物計(jì)算機(jī)，精準(zhǔn)的蛋白質(zhì)納米材料一直是科學(xué)家的夢(mèng)想，但這卻因蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性而屢屢受挫。

最近的一項(xiàng)研究，成功開(kāi)發(fā)出"鍵中心模塊化設(shè)計(jì)"策略，讓蛋白質(zhì)組裝變得像拼樂(lè)高一樣簡(jiǎn)單高效！

該研究來(lái)自華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所 David Baker 教授和王順治博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，于 2025 年 7 月 31 日發(fā)表在了 Nature Materials 期刊，論文題為：Bond-centric modular design of protein assemblies。

該研究利用人工智能（AI）工具，實(shí)現(xiàn)了 20 多種蛋白質(zhì)籠、二維陣列和三維晶體的精準(zhǔn)構(gòu)建，成功率高達(dá) 10%-50%。

該研究來(lái)自華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所 David Baker 教授和王順治博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，于 2025 年 7 月 31 日發(fā)表在了 Nature Materials 期刊，論文題為：Bond-centric modular design of protein assemblies。

為什么蛋白質(zhì)組裝如此重要？

蛋白質(zhì)是生命的基石，但天然蛋白質(zhì)的組裝往往不可預(yù)測(cè)。傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方法依賴"融合策略"--將不同蛋白質(zhì)強(qiáng)行拼接，但成功率低且靈活性差。

如果蛋白質(zhì)能像原子一樣通過(guò)"化學(xué)鍵"定向連接，就能構(gòu)建出可編程的納米結(jié)構(gòu)：例如用于藥物輸送的籠狀載體、用于生物傳感器的二維晶格，甚至模擬細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的可重構(gòu)系統(tǒng)。

論文的核心創(chuàng)新在于"模塊化設(shè)計(jì)"：

結(jié)構(gòu)模塊：預(yù)設(shè)計(jì)的對(duì)稱蛋白質(zhì)寡聚體（例如二聚體、三聚體），作為組裝"骨架"。

鍵模塊：可逆異二聚體蛋白 LHD，充當(dāng)"粘合劑"，通過(guò)形狀互補(bǔ)和氫鍵實(shí)現(xiàn)高親和力連接（結(jié)合強(qiáng)度可調(diào)，Kd=10 nM-2 μM）。

連接器模塊：利用 AI 模型 RFdiffusion 生成剛性接頭，確保組件精確對(duì)齊，避免柔性導(dǎo)致的雜亂聚集。

這就像用樂(lè)高積木搭建城堡：結(jié)構(gòu)模塊是磚塊，鍵模塊是插槽，連接器是確保嚴(yán)絲合縫的卡扣。

論文的核心創(chuàng)新在于“模塊化設(shè)計(jì)”

實(shí)驗(yàn)突破：從籠子到動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)

研究團(tuán)隊(duì)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了 64 種二組分蛋白質(zhì)籠（例如四面體、八面體），其中 37 種通過(guò)初步篩選，20 多種成功組裝！實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人振奮：

蛋白質(zhì)籠的精準(zhǔn)構(gòu)建：通過(guò)冷凍電鏡（cryo-EM）驗(yàn)證，T33-549 和 O42-24 籠狀結(jié)構(gòu)的重建分辨率分別達(dá) 6.1? 和 8.3?，與設(shè)計(jì)模型高度吻合。負(fù)染電鏡（nsEM）進(jìn)一步證實(shí)了多種對(duì)稱結(jié)構(gòu)的成功（例如 D32-6、O43-60）。

更酷的是"共享組件"策略：一個(gè)三聚體結(jié)構(gòu)模塊（C3-36B）能與五種不同伙伴組裝，形成星型、線型或環(huán)型拓?fù)?，例如，與二聚體搭檔生成 D32-12 籠，與四聚體搭檔生成 O43-36 籠。這種"一材多用"不僅節(jié)省設(shè)計(jì)成本，還為動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)打下基礎(chǔ)。

邁向復(fù)雜結(jié)構(gòu)：三維晶體與動(dòng)態(tài)重構(gòu)

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步挑戰(zhàn)了三組分系統(tǒng)（例如金字塔結(jié)構(gòu)）和開(kāi)放結(jié)構(gòu)：

三維晶體的突破：將八面體籠（O3）作為"次級(jí)單元"，通過(guò)三聚體連接器（C3-linkers）橋接，成功構(gòu)建面心立方（F432）晶體。小角 X 射線散射和電鏡證實(shí)了周期性排列，為多孔材料（例如仿生催化劑載體）鋪平道路。

動(dòng)態(tài)可重構(gòu)性：二維陣列（P3層）可通過(guò)添加競(jìng)爭(zhēng)性分子實(shí)時(shí)"溶解"并重組為籠狀結(jié)構(gòu)。這種"熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)"的特性（籠結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定）類似智能開(kāi)關(guān)，未來(lái)可用于響應(yīng)式藥物釋放系統(tǒng)。

邁向復(fù)雜結(jié)構(gòu)：三維晶體與動(dòng)態(tài)重構(gòu)