默沙東與康方分手MK-1308！CTLA-4靶點(diǎn)徹底涼涼了嗎？

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作者：藥咔咔來(lái)源：求實(shí)藥社

2025-08-06

7月29日，默沙東在其第二季度項(xiàng)目進(jìn)展更新中，首次公開(kāi)披露了多項(xiàng)關(guān)鍵研發(fā)項(xiàng)目的終止決策。

7月29日，默沙東在其第二季度項(xiàng)目進(jìn)展更新中，首次公開(kāi)披露了多項(xiàng)關(guān)鍵研發(fā)項(xiàng)目的終止決策。這一系列調(diào)整，是其正在推進(jìn)的成本控制和資源重配策略的一部分。尤其引發(fā)行業(yè)關(guān)注的兩項(xiàng)，分別是通過(guò)19億美元收購(gòu)Pandion Therapeutics獲得的IL-2突變蛋白MK-6194（原PT001），以及與中國(guó)Biotech公司康方生物合作開(kāi)發(fā)、用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的CTLA-4抗體MK-1308。

作為曾被默沙東寄予厚望、計(jì)劃與Keytruda聯(lián)合突破NSCLC治療瓶頸的項(xiàng)目，MK-1308在推進(jìn)過(guò)程中投入了近2億美元。其終止背后，關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)是一項(xiàng)于2025年6月完成的二期臨床試驗(yàn)，主要療效未達(dá)預(yù)期。

這不是簡(jiǎn)單的一次失敗，而是后PD-1時(shí)代產(chǎn)業(yè)走向“ROI理性化”的縮影。對(duì)于仍在堅(jiān)持“PD-1+經(jīng)典靶點(diǎn)”組合打法的中國(guó)Biotech來(lái)說(shuō)，海外窗口并未徹底關(guān)閉，但進(jìn)入門檻確實(shí)提高了。

MK-1308為何出局：不是“失敗”，是“不足夠優(yōu)”

這項(xiàng)二期臨床共納入245名NSCLC患者，評(píng)估K藥（Keytruda）聯(lián)合MK-1308的療效。即便協(xié)同機(jī)制在I期階段曾展現(xiàn)潛力，最終數(shù)據(jù)顯然無(wú)法支持繼續(xù)投資。

需要強(qiáng)調(diào)的是，默沙東并未全盤否定MK-1308——其在腎細(xì)胞癌方向的三期研究仍在推進(jìn)中。這表明，其非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的終止，更像是一次“擇優(yōu)而行”的戰(zhàn)略收縮，而非技術(shù)性失敗。

在NSCLC這個(gè)免疫治療最為內(nèi)卷的賽道，想要證明價(jià)值，僅僅“有效”早已不夠?！氨纫延携煼ǜ?、更穩(wěn)、更可預(yù)測(cè)”，才是大藥企當(dāng)前唯一愿意下注的標(biāo)準(zhǔn)。

CTLA-4：從熱門到審慎，市場(chǎng)并未徹底關(guān)門

CTLA-4并非無(wú)效。百時(shí)美施貴寶的伊匹木單抗（Ipilimumab）聯(lián)用Opdivo（Nivolumab）早已在黑色素瘤、腎癌中證明了聯(lián)合療法的生存獲益。例如CheckMate 067研究顯示，聯(lián)合免疫治療組的10年黑色素瘤特異性生存率為52%，高于PD-1單藥治療的44%，進(jìn)一步證實(shí)了雙免疫治療在長(zhǎng)期生存上的優(yōu)勢(shì)。

但在NSCLC這類實(shí)體瘤中，CTLA-4的邊際效應(yīng)更為模糊，毒性管理復(fù)雜，臨床接受度也在下降。

換句話說(shuō)，CTLA-4不是沒(méi)用，而是“不夠用了”。尤其在PD-1/PD-L1抑制劑已高度商品化的背景下，聯(lián)合療法若不能顯著拉開(kāi)生存曲線、簡(jiǎn)化治療流程，就難以在商業(yè)上成立。

默沙東的節(jié)流與押寶：重點(diǎn)在性價(jià)比，不是情懷

默沙東此次削減研發(fā)支出，終止了多項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)較高、臨床數(shù)據(jù)尚未充分驗(yàn)證的項(xiàng)目，體現(xiàn)了其對(duì)資本回報(bào)的更嚴(yán)格要求。與此同時(shí)，默沙東以100億美元收購(gòu)了英國(guó)生物制藥公司Verona Pharma，獲得其已于2024年6月獲FDA批準(zhǔn)的慢阻肺（COPD）創(chuàng)新藥恩塞汾?。‥nsifentrine），這款藥物代表了20年來(lái)首個(gè)新機(jī)制的COPD吸入治療選擇，臨床數(shù)據(jù)扎實(shí)且市場(chǎng)潛力明確。

這反映出默沙東從“夢(mèng)想管線”向“穩(wěn)健資產(chǎn)”的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變，注重投入產(chǎn)出比。但恩塞汾汀依賴霧化吸入器，患者依從性存挑戰(zhàn)，同時(shí)面對(duì)GSK與恒瑞PDE3/4抑制劑組合的激烈競(jìng)爭(zhēng)。

總體來(lái)看，默沙東的舉措體現(xiàn)了大藥企在當(dāng)前環(huán)境下的務(wù)實(shí)資源分配，對(duì)中國(guó)及全球創(chuàng)新藥企而言，這既是壓力也是信號(hào)——未來(lái)市場(chǎng)只青睞真正有價(jià)值且商業(yè)模式清晰的產(chǎn)品。

康方的教訓(xùn)：中國(guó)Biotech的license-out故事難講了

對(duì)于康方來(lái)說(shuō)，MK-1308并非失敗，而是沒(méi)有達(dá)到繼續(xù)投資的“資本回報(bào)閾值”。但從市場(chǎng)反饋看，這個(gè)項(xiàng)目的擱淺，還是讓人看到了“中國(guó)Biotech出海模式”的困境。

曾幾何時(shí)，國(guó)內(nèi)Biotech熱衷于用“差異化雙抗”“改良型PD-1組合”出海，期待復(fù)制信達(dá)、百濟(jì)等早期license-out的路徑。但隨著跨國(guó)藥企的BD策略轉(zhuǎn)向，曾經(jīng)講得通的故事如今需要更清晰的數(shù)據(jù)、更早的驗(yàn)證、更明確的全球化路徑。

MK-1308聯(lián)用Keytruda，無(wú)法擊穿NSCLC治療天花板；而其本身又非first-in-class，臨床定位模糊。這種“不上不下”的產(chǎn)品形態(tài)，正是全球藥企BD部門當(dāng)前最難拍板的類型。

窗口沒(méi)有關(guān)死，但門檻高了

MK-1308的終止，并不意味著全球?qū)χ袊?guó)Biotech的興趣消退。相反，真正有原創(chuàng)性、成本優(yōu)勢(shì)明顯或在特定機(jī)制上全球先進(jìn)的企業(yè)仍能成功出海。

但這意味著，“依賴PD-1協(xié)同講老靶點(diǎn)新組合”的license-out路線，窗口正在縮窄。未來(lái)出海，更需要：

1. 更早期的全球注冊(cè)路徑規(guī)劃；

2. 真實(shí)差異化的數(shù)據(jù)和機(jī)制驗(yàn)證；

3. 資本回報(bào)比優(yōu)于自研的清晰商業(yè)模型。

康方的故事不是結(jié)束，而是一次提醒——以往的出海方法論，正變得越來(lái)越不適用了。

結(jié)束語(yǔ)

一個(gè)2億美元的項(xiàng)目黯然落幕，一個(gè)舊license-out故事畫上句號(hào)，但真正的信號(hào)不是失敗，而是一個(gè)周期的結(jié)束。

CTLA-4不是“廢牌”，而是不再是“萬(wàn)能補(bǔ)丁”?？捣讲皇恰板e(cuò)誤示范”，而是一個(gè)邊界案例。默沙東不是“砍項(xiàng)目”，而是在優(yōu)化自己的ROI。

未來(lái)的Biotech故事，要想打動(dòng)全球制藥巨頭，不僅要會(huì)講，更要能算得清。