巨佬下場：一個新領域，爆了

       8月6日夜間，一項收購預告點燃了大家對一個新興治療領域的熱情，據(jù)金融時報消息稱：諾華計劃收購Avidity Biosciences；受消息影響，公司當天股價大漲26%，市值達到58億美元。

       Avidity Biosciences作為抗體偶聯(lián)小核酸（AOC）的先驅(qū)Biotech，這次收購可以看做是MNC對該類技術的一次強烈的認可，同時也告訴國內(nèi)投資者要開始重視起AOC技術，說不定未來國內(nèi)的AOC研發(fā)biotech也有機會和MNC發(fā)生大規(guī)模的BD交易了。

01

AOC技術機制

       AOC技術是典型的偶聯(lián)技術，我們可以回顧一下ADC這一技術的結(jié)構(gòu)：用來定向的抗體，用來連接抗體和毒素的連接子，以及用來殺傷的毒素。那么AOC呢？它的其它結(jié)構(gòu)也類似，只是把毒素換成了寡核苷酸。ADC成功的基礎上，AOC作為一種新型融合物應運而生，它將siRNA和ASO的精確性與抗體的靶向遞送能力相結(jié)合。

       核酸療法因其利用核苷酸序列在基因水平上調(diào)節(jié)細胞功能的能力而備受關注。通過引入外源核酸來糾正基因缺陷，這些療法可以為遺傳性疾病和獲得性疾?。ɡ邕z傳疾病、癌癥、病毒感染和神經(jīng)系統(tǒng)疾?。┨峁└叨柔槍π院统志玫闹委熜Ч?。寡核苷酸是核酸療法的一個子類，因其體積小、易于合成、特異性高、靶點廣泛和毒性低而著稱，用它作為payload，是ADC基礎上下一代偶聯(lián)物的一大重要探索。

       抗體上沒有太多可說的，雖然mAb仍然是目前最為主流的選擇，但是抗體片段由于體積更小、耐受性更好、激活免疫系統(tǒng)的風險更低，作為替代遞送載體已引起人們的關注。這些片段，如Fab、單鏈可變片段(scFv)或納米抗體（源自駱駝科動物的VHH），保留了全尺寸IgG的結(jié)合特性，同時具有獨特的優(yōu)勢。例如，納米抗體對抗原表現(xiàn)出亞納摩爾親和力、更短的血清半衰期和增強的組織穿透性，使它們能夠進入細胞并將功能分子遞送到細胞質(zhì)。

       寡核苷酸選擇上，有ASO和miRNA等。ASO上有比較典型的臨床前治療案例：Satake等人通過將MXD3 ASO與抗CD22抗體（αCD22抗體）結(jié)合，開發(fā)出一種新型白血病靶向劑，用于治療前體B細胞淋巴細胞白血?。╬re-B ALL），并證明了顯著的體外和體內(nèi)治療效果。以所檢查的最小劑量施用結(jié)合物，顯著延長了Reh（中位生存時間從20.5天增加到42.5天，p < 0.001）和原發(fā)性preB ALL（中位生存時間從29.3天增加到63天，p < 0.001）異種移植模型中小鼠的壽命 。

（圖源：Novel Targeted Therapy for Precursor B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: Anti-CD22 Antibody-MXD3 Antisense Oligonucleotide Conjugate）

       miRNA上，Yamayoshi等人開發(fā)了ExomiR-Tracker，一種抗外泌體抗體-抗miRNA受體復合物，通過外泌體將抗mirna遞送至受體細胞。ExomiR-Tracker與外泌體結(jié)合并在體外和體內(nèi)抑制miRNA功能。劃痕試驗顯示，ExomiR-Tracker可有效將細胞生長降低至32％。

       linker上，和ADC對linker的要求是類似的，目前不同類型的已經(jīng)公開的linker如圖所示。半胱氨酸和賴氨酸殘基通常用作AOC的結(jié)合位點。半胱氨酸殘基中的硫醇基團可與寡核苷酸上的硫醇反應性官能團（例如馬來酰亞胺或硫醇修飾的連接體）發(fā)生反應，而賴氨酸中的伯胺基團則可作為寡核苷酸的直接結(jié)合位點，例如使用琥珀酰亞胺酯或N-羥基琥珀酰亞胺官能化的二苯并環(huán)辛炔連接體。具有天然反應性賴氨酸殘基的抗體可通過分子內(nèi)酰胺鍵促進位點特異性siRNA的連接。

（圖源：Overcoming limitations and advancing the therapeutic potential of antibody-oligonucleotide conjugates (AOCs): Current status and future perspectives）

       結(jié)構(gòu)拆解大致如此。

02

Avidity——AOC老將

       說Avidity是AOC概念第一股并不過分，它成立于2012年，IPO于2020年，也歷經(jīng)了十幾年的歲月的洗禮。筆者認為該公司在對于小核酸的理解上，有著非常獨到的一點：發(fā)明了一種獨到的遞送方式——肌肉遞送。因為RNA遞送一直以來都是老大難的問題，要么是技術瓶頸，要么是專利被卡，而Avidity算是走出了一條屬于自己的路。在平臺之上，才是Avidity的管線。

       其目前首當其沖的管線是Del-zota，主要適應癥是杜氏肌營養(yǎng)不良癥(DMD)。該病也是罕見病中的經(jīng)典病種，其發(fā)病機理是由于患者體內(nèi)編碼抗肌萎縮蛋白(dystrophin)的基因發(fā)生變異，導致抗肌萎縮蛋白的缺失或功能缺陷。在臨床表現(xiàn)上，患者會出現(xiàn)全身肌肉漸進式退化和運動功能減退，同時也會影響心臟功能與呼吸系統(tǒng)?；疾∪藬?shù)上，全球每5,000名活產(chǎn)男嬰中約有1名患有此病，每年全球約有20,000例新診斷病例。雖然全球確切的患病率各不相同，但估計有全球有超過300,000人患有DMD，其中美國患病人數(shù)約為1萬5千例。

       而Del-zota旨在將磷二酰胺嗎啉寡聚體(PMO)遞送至骨骼肌和心臟組織，以特異性地跳躍抗肌萎縮蛋白基因的第44號外顯子，從而使攜帶可進行第44號外顯子跳躍突變的杜氏肌營養(yǎng)不良癥(DMD44)患者能夠產(chǎn)生抗肌萎縮蛋白。目前Del-zota已經(jīng)完成了該適應癥的I/II期臨床試驗。

       阿肯色醫(yī)科大學和阿肯色兒童醫(yī)院兒科副教授Aravindhan Veerapandiyan醫(yī)學博士表示：“Del-zota在多項指標上均顯示出顯著改善，包括顯著增加肌營養(yǎng)不良蛋白的生成，以及僅服用三次后血清肌酸激酶水平顯著降低至接近正常水平。如此短的時間內(nèi)取得如此一致的療效，加上良好的安全性和耐受性，凸顯了Del-zota有望成為攜帶可進行44號外顯子跳躍治療的DMD患者的突破性療法?！?/p>

       如圖所示，肌營養(yǎng)不良蛋白的產(chǎn)生量顯著增加，比正常值高出約25%，肌營養(yǎng)不良蛋白總量恢復至正常值的58%；肌酸激酶水平降低至接近正常水平，與基線相比降低超過80%。

       目前該藥已經(jīng)獲得了FDA和EMA的孤兒藥認證。

       其次值得關注的藥物是Del-desiran。這是一種用于治療1型強直性肌營養(yǎng)不良癥(DM1)的管線，該適應癥的全球患病率估計約為每2,100到3,000人中有1人。該藥目前正進入到了三期臨床階段。DM1是由DMPK基因突變引起的，會導致產(chǎn)生異常長的信使RNA。超長的mRNA會在細胞中形成有毒的團塊，造成肌肉損傷，進而引發(fā)肌強直（即肌肉在收縮后無法放松）以及其他疾病癥狀。

       Del-desiran旨在通過降低DMPK相關的mRNA水平來解決DM1的根本原因。

       Del-desiran由一種與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1 (TfR1)結(jié)合的專有單克隆抗體與靶向DMPK mRNA的siRNA結(jié)合而成。在臨床前研究中，del-desiran成功地將siRNA遞送至肌肉細胞，從而在包括骨骼肌、心肌和平滑肌在內(nèi)的多種肌肉中實現(xiàn)了持久、劑量依賴性的DMPK RNA降低。

       從MARINA-OLE試驗來看，患者獲得了持久的療效。

03

國內(nèi)映射

       AOC作為一個非常前沿的領域，國內(nèi)大多數(shù)公司管線的進展仍然非常早期，相信在Avidity被收購后研發(fā)進度會有一個質(zhì)的飛躍。

       國內(nèi)藥物上，AOC藥物的先驅(qū)是迦進生物，其先導產(chǎn)品CGB1001是針對1型強直性肌營養(yǎng)不良癥（DM1）的抗體-SiRNA偶聯(lián)藥物，目前正在進行新藥臨床研究審批（IND）相關工作。該企業(yè)采用的是“定點偶聯(lián)”工藝。

       公司的ARC（Antibody-siRNA Conjugate）平臺基于一款公司自主研發(fā)的高親和力，高選擇性TfR1專利抗體，對標Avidity Bio的13E4抗體，主要用于靶向肌肉遞送小核酸藥物。公司的管線CGB1001是一款ARC平臺+ DMPK siRNA的抗體-siRNA偶聯(lián)藥物，用于治療DM1，有機會成為國內(nèi)首 款針對DM1的疾病修飾療法。此外公司還開發(fā)了CGB1003（ARC平臺+ MSTN/ACVR2 siRNA用于增?。┘癈GB1004（ARC平臺+ DUX4 siRNA用于面肩肱型肌營養(yǎng)不良FSHD）等創(chuàng)新藥管線，在國內(nèi)都處于領先地位。

       除此之外，2024年10月，盛世君聯(lián)與成都先導宣布達成合作協(xié)議，共同推動AOC藥物研發(fā)服務。成都先導在核酸藥物研發(fā)領域有一定技術積累，此次合作旨在整合雙方資源，加速AOC藥物的研發(fā)進程。

       結(jié)語：本次的收購對于Avidity是收獲期，代表了它常年在一個垂直領域的深耕獲得了MNC的認可。但之后AOC的臨床和商業(yè)化之路道阻且長，能否闖過臨床三期最后一關進入市場，就看未來Avidity的表現(xiàn)了。