骨轉(zhuǎn)移瘤仍無(wú)法治愈，且對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法響應(yīng)不佳。中性粒細(xì)胞成熟對(duì)癌癥的影響，尤其是在包括骨轉(zhuǎn)移在內(nèi)的難治性腫瘤中，尚不明確。
2025 年 8 月 7 日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院魏嘉教授、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院模式動(dòng)物研究所李顏教授、康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Taha Merghoub 教授團(tuán)隊(duì)合作（施濤、劉威為共同第一作者），在 Cell 子刊 Cancer Cell 上發(fā)表了題為：CHI3L3+ immature neutrophils inhibit anti-tumor immunity and impede immune checkpoint blockade therapy in bone metastases 的研究論文。
該研究首次系統(tǒng)揭示了未成熟中性粒細(xì)胞（Immature neutrophils）在骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境中的關(guān)鍵作用，闡明了其在介導(dǎo)免疫抑制并促進(jìn)轉(zhuǎn)移進(jìn)展過(guò)程中的調(diào)控機(jī)制。此外，阻斷 DKK1 能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞成熟以改善免疫微環(huán)境，誘導(dǎo)腫瘤縮小，并增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的反應(yīng)，可作為一種有前景的骨轉(zhuǎn)移聯(lián)合免疫治療新策略。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)觀察到，在兩種小鼠模型和癌癥患者的骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境中，未成熟中性粒細(xì)胞（Immature neutrophils）占主導(dǎo)地位。Dickkopf1（DKK1）可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞呈現(xiàn)未成熟樣功能狀態(tài)，這些細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)大的免疫抑制能力，能夠抑制 CD8+ T 細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。
從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，DKK1-CKAP4-STAT6 信號(hào)通路驅(qū)動(dòng) CHI3L3 表達(dá)，這是骨轉(zhuǎn)移中未成熟中性粒細(xì)胞介導(dǎo)免疫抑制所必需的。此外，在多種骨轉(zhuǎn)移小鼠模型中，阻斷 DKK1 能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞成熟以改善免疫微環(huán)境，誘導(dǎo)腫瘤縮小，并增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的反應(yīng)。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
未成熟中性粒細(xì)胞對(duì)骨轉(zhuǎn)移的發(fā)展至關(guān)重要；
DKK1 誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞呈現(xiàn)未成熟樣及免疫抑制功能狀態(tài)；
未成熟中性粒細(xì)胞通過(guò) DKK1-CKAP4-CHI3L3 抑制 CD8+ T 細(xì)胞的活化；
阻斷 DKK1 可促進(jìn)中性粒細(xì)胞成熟，從而增強(qiáng)骨轉(zhuǎn)移瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的響應(yīng)。
總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)揭示了未成熟中性粒細(xì)胞在骨轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，并提出了一種潛在治療策略--通過(guò)調(diào)控中性粒細(xì)胞來(lái)改善癌癥免疫療法。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00313-7
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