超分辨率成像技術(shù)揭示，神經(jīng)元中的膜骨架呈現(xiàn)一種周期性結(jié)構(gòu)：肌動(dòng)蛋白絲在神經(jīng)突的圓周上形成間距均勻的環(huán)形結(jié)構(gòu)，相鄰環(huán)形通過(guò)血影蛋白四聚體相互連接。這一高度有序的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)被稱(chēng)為膜相關(guān)周期性骨架（membrane-associated periodic skeleton，MPS），廣泛存在于不同類(lèi)型的神經(jīng)元中且具有跨物種保守性。它在多種神經(jīng)元功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，既可作為信號(hào)傳導(dǎo)平臺(tái)，又可為軸突提供機(jī)械支撐。
關(guān)于膜相關(guān)周期性骨架（MPS）的一個(gè)重要問(wèn)題是其是否具有動(dòng)態(tài)性，以及若存在動(dòng)態(tài)性，這種動(dòng)態(tài)是否對(duì)神經(jīng)元功能至關(guān)重要。細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)在穩(wěn)定性與可塑性之間展現(xiàn)出一種有趣的二元性：既要滿足持久功能需求（例如提供機(jī)械支撐），又要保持重塑能力以適應(yīng)細(xì)胞不斷變化的需求。
在涉及強(qiáng)烈外部刺激（例如 GPCR 激活、軸突變性過(guò)程或突觸活動(dòng)被激發(fā)）的特定情況下，MPS 可被主動(dòng)降解。盡管這些觀察表明 MPS 在特殊條件下具備重塑能力，但傳統(tǒng)觀點(diǎn)普遍認(rèn)為其具有穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。
2025 年 8 月 7日，哈佛大學(xué)莊小威團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：The membrane skeleton is constitutively remodeled in neurons by calcium signaling 的研究論文。
該研究通過(guò)活細(xì)胞超分辨率成像技術(shù)揭示了膜相關(guān)周期性骨架（MPS）的動(dòng)態(tài)特性--該結(jié)構(gòu)可沿軸突發(fā)生持續(xù)性的解體-重組循環(huán)。機(jī)制研究表明，MPS 重塑受鈣離子調(diào)控，涉及肌動(dòng)蛋白穩(wěn)定性調(diào)控、鈣蛋白酶依賴(lài)性蛋白水解作用，以及蛋白激酶 C 介導(dǎo)的內(nèi)收蛋白磷酸化過(guò)程。這些發(fā)現(xiàn)為理解細(xì)胞執(zhí)行基本生命活動(dòng)的分子機(jī)制提供了重要理論依據(jù)。
神經(jīng)元中的膜骨架呈現(xiàn)周期性晶格結(jié)構(gòu)：由內(nèi)收蛋白（adducin）和原肌球調(diào)節(jié)蛋白（tropomodulin）封端的肌動(dòng)蛋白絲沿神經(jīng)突形成環(huán)形結(jié)構(gòu)，并通過(guò)血影蛋白四聚體（spectrin tetramers）連接。這種膜相關(guān)周期性骨架（MPS）對(duì)多種神經(jīng)元功能至關(guān)重要。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)采用活細(xì)胞結(jié)構(gòu)光照明顯微鏡（structured illumination microscopy，SIM）探究膜相關(guān)周期性骨架（MPS）的動(dòng)態(tài)特征及其對(duì)神經(jīng)元核心功能的貢獻(xiàn)機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，MPS 普遍存在動(dòng)態(tài)行為特征：即使外界無(wú)刺激條件下，其特定區(qū)域仍會(huì)自發(fā)經(jīng)歷持續(xù)性的解體重組循環(huán)。為解析動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)多維度胞內(nèi)信號(hào)通路研究，最終揭示了 MPS 重塑是由鈣信號(hào)激活觸發(fā)的酶促反應(yīng)級(jí)聯(lián)所驅(qū)動(dòng)。
具體而言，鈣離子（Ca2+）內(nèi)流會(huì)激活蛋白激酶C（PKC），引發(fā)肌動(dòng)蛋白封端蛋白（內(nèi)收蛋白）的磷酸化，從而降低肌動(dòng)蛋白環(huán)的穩(wěn)定性并促進(jìn) MPS 解體。同時(shí)，鈣離子可激活鈣蛋白酶（calpain）介導(dǎo)血影蛋白降解。肌動(dòng)蛋白聚合調(diào)控因子（成蛋白，F(xiàn)ormin）通過(guò)取代肌動(dòng)蛋白環(huán)上的內(nèi)收蛋白參與動(dòng)態(tài)調(diào)控，進(jìn)一步促進(jìn) MPS 結(jié)構(gòu)解聚。該研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元活動(dòng)可增強(qiáng) MPS 動(dòng)態(tài)性，且功能層面上 MPS 動(dòng)態(tài)顯著促進(jìn)軸突內(nèi)吞作用。這些結(jié)果表明，MPS 的存在可能抑制需要膜接觸或形變的細(xì)胞活動(dòng)，因此必須通過(guò)臨時(shí)性局部解體的方式為這類(lèi)過(guò)程提供空間，同時(shí)又不影響其執(zhí)行其他功能的能力。
總的來(lái)說(shuō)，該研究研究揭示了膜相關(guān)周期性骨架（MPS）的動(dòng)態(tài)本質(zhì)：在看似穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)框架下，其持續(xù)經(jīng)歷著反復(fù)的局部分解與重構(gòu)過(guò)程。MPS 動(dòng)態(tài)特性由鈣信號(hào)驅(qū)動(dòng)，通過(guò)激活多信號(hào)通路協(xié)同作用的級(jí)聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。這種動(dòng)態(tài)特性不僅促進(jìn)內(nèi)吞作用，還可能支撐其他需膜接觸或形變的生理過(guò)程。此外，MPS 動(dòng)態(tài)還可通過(guò)調(diào)控膜受體分布來(lái)影響膜信號(hào)傳導(dǎo)。目前，關(guān)于MPS重塑與神經(jīng)元活動(dòng)間的互作機(jī)制，仍是亟待解決的重要科學(xué)問(wèn)題。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn6712
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