Cell：?jiǎn)问娈T院士團(tuán)隊(duì)揭開(kāi)線粒體上的“VIP通道”，讓大型復(fù)雜蛋白在翻譯的同時(shí)插隊(duì)進(jìn)入線粒體

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作者：王聰來(lái)源：生物世界

2025-08-14

線粒體作為細(xì)胞內(nèi)的“發(fā)電廠”，發(fā)揮著多種重要功能，它們每天需要“進(jìn)口”上千種蛋白質(zhì)，這些線粒體蛋白質(zhì)的正確定位是線粒體發(fā)揮功能的基礎(chǔ)。

線粒體作為細(xì)胞內(nèi)的"發(fā)電廠"，發(fā)揮著多種重要功能，它們每天需要"進(jìn)口"上千種蛋白質(zhì)，這些線粒體蛋白質(zhì)的正確定位是線粒體發(fā)揮功能的基礎(chǔ)。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，這些線粒體蛋白質(zhì)是在細(xì)胞質(zhì)中完全組裝好（翻譯后）才被轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體的，而加州理工學(xué)院的一項(xiàng)最新研究顯示，約 20% 的線粒體蛋白質(zhì)是在翻譯過(guò)程中就開(kāi)始了向線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)。這種"邊生產(chǎn)邊進(jìn)口"的模式，相當(dāng)于給線粒體蛋白開(kāi)設(shè)了"VIP 通道"，讓它們?cè)诜g過(guò)程中就提前插隊(duì)。

2025 年 8 月 11 日，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士、加州理工學(xué)院單舒甌教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Principles of cotranslational mitochondrial protein import 的研究論文。

該研究為線粒體蛋白質(zhì)向線粒體的共翻譯輸入提供了直接證據(jù)，明確了這一過(guò)程的時(shí)間和特異性，并解析了共翻譯輸入的原理。

2025 年 8 月 11 日，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士、加州理工學(xué)院?jiǎn)问娈T教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Principles of cotranslational mitochondrial protein import 的研究論文。

線粒體在多種細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括 ATP 合成、鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和脂質(zhì)代謝。這些功能的基礎(chǔ)在于線粒體蛋白的正確定位。

約 99% 的線粒體蛋白由細(xì)胞核基因組編碼，它們?cè)诩?xì)胞質(zhì)核糖體上翻譯合成后，必須被輸入線粒體，這要求多種精密協(xié)調(diào)的蛋白質(zhì)定向與轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。幾乎所有線粒體蛋白都是通過(guò)外膜轉(zhuǎn)位酶（TOM）復(fù)合體啟動(dòng)輸入，隨后通過(guò)不同途徑分選進(jìn)入不同的線粒體亞區(qū)室。然而，這些線粒體蛋白是如何從細(xì)胞質(zhì)中被遞送到 TOM 復(fù)合體的，目前仍知之甚少。

經(jīng)典觀點(diǎn)認(rèn)為，線粒體蛋白靶向是翻譯后進(jìn)行的，但線粒體定位的 mRNA、核糖體及翻譯現(xiàn)象表明靶向也可能共翻譯發(fā)生。然而，線粒體定位的翻譯究竟是由共翻譯蛋白質(zhì)靶向作用還是由 mRNA 定位驅(qū)動(dòng)，，目前尚不清楚，且共翻譯輸入的時(shí)間特征、生理功能及其潛在原理仍有待闡明。

為解答這些問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)使用選擇性核糖體分析（SeRP）技術(shù)，直接在全蛋白質(zhì)組范圍內(nèi)以近密碼子分辨率研究了人類(lèi)細(xì)胞中蛋白質(zhì)共翻譯輸入線粒體的情況。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在人類(lèi)細(xì)胞中近 20% 的線粒體蛋白可通過(guò)共翻譯過(guò)程被輸入線粒體。共翻譯輸入需要新生多肽鏈的 N 端前導(dǎo)序列，并能促進(jìn)線粒體表面的局部化翻譯。該途徑并不偏向膜蛋白，而是優(yōu)先處理具有大分子量、多結(jié)構(gòu)域且拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)復(fù)雜的蛋白質(zhì)--當(dāng)這些蛋白質(zhì)以共翻譯方式靶向時(shí)，其輸入效率顯著提升。與向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）的共翻譯蛋白質(zhì)靶向（發(fā)生于翻譯早期）不同，線粒體蛋白的前導(dǎo)序列在翻譯初期會(huì)受到抑制，直至線粒體蛋白在核糖體上暴露出一個(gè)大型球狀結(jié)構(gòu)域后才啟動(dòng)靶向線粒體的過(guò)程。

在人類(lèi)細(xì)胞中近 20% 的線粒體蛋白可通過(guò)共翻譯過(guò)程被輸入線粒體。

具體來(lái)說(shuō)，所有共翻譯輸入線粒體的線粒體蛋白都攜帶了 N 端前導(dǎo)序列，但這一序列是只是開(kāi)啟"VIP 通道"的的基礎(chǔ)條件（許多攜帶該序列的蛋白仍需在細(xì)胞質(zhì)中完全組裝后才能輸入線粒體），這種共翻譯輸入不會(huì)在蛋白質(zhì)翻譯初期啟動(dòng)，還有有所延遲，觸發(fā)點(diǎn)在新生多肽鏈中出現(xiàn)一個(gè)大型球狀結(jié)構(gòu)域。這些線粒體蛋白質(zhì)所以要通過(guò)"VIP 通道"一邊翻譯一遍輸入線粒體，是因?yàn)檫@類(lèi)蛋白質(zhì)主要是長(zhǎng)度大于 350 個(gè)氨基酸的大型多結(jié)構(gòu)域蛋白，它們?cè)诩?xì)胞中停留過(guò)久會(huì)容易折疊為頑固結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致無(wú)法穿過(guò)線粒體膜，因此，需要一邊翻譯一邊輸入線粒體。