在全身造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞移植（HCT）后，移植的同種異體髓系細(xì)胞會向大腦遷移，作為治療手段來糾正腦部遺傳缺陷（例如溶酶體貯積癥）具有巨大前景。然而，同種異體造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞移植前，需要進行骨髓消融（myeloablation），即通過高強度化療或全身放射治療清除患者自身的骨髓，防止移植的造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞被排斥，也為移植細(xì)胞騰出空間。然而這一過程可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的、危及生命的副作用，從而限制了其適用性。此外，即使在像大腦這樣免疫豁免的器官中，移植的同種異體髓系細(xì)胞也極易受到排斥。
2025 年 8 月 6 日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Therapeutic genetic restoration through allogeneic brain microglia replacement 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種無需進行骨髓消融預(yù)處理的大腦內(nèi)限制性高效小膠質(zhì)細(xì)胞替換療法，有效治療了一種溶酶體貯積癥小鼠模型，將其壽命幾乎延長了一倍，還恢復(fù)了其運動協(xié)調(diào)能力。此外，這種方法避免了傳統(tǒng)骨髓移植的諸多風(fēng)險，為開發(fā)出治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的"現(xiàn)貨型"療法帶來了新希望。
在這項最新研究中，研究團隊報告了一種無需進行骨髓消融預(yù)處理的大腦內(nèi)限制性高效小膠質(zhì)細(xì)胞替換療法。
與之前所認(rèn)為的不同，該研究發(fā)現(xiàn)，造血干細(xì)胞并非重建腦部環(huán)境髓系區(qū)室所必需的。相比之下，經(jīng)顱內(nèi)注射后，Sca1+ 定型祖細(xì)胞（而非傳統(tǒng)造血干細(xì)胞）能夠高效地替代大腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞，完全繞過了全身性骨髓消融的需求，這一發(fā)現(xiàn)使得大腦限制性預(yù)處理得以開發(fā)，避免了長期的外周植入，從而消除了諸如移植物抗宿主病（GvHD）之類的并發(fā)癥。
評估其治療潛力時，研究團隊在 Sandhoff 病小鼠模型中進行了驗證，這是一種由己糖胺酶 B 缺乏所導(dǎo)致的溶酶體貯積癥。
結(jié)果顯示，這些Sca1+ 定型祖細(xì)胞注射后能夠在大腦中定植并發(fā)育為小膠質(zhì)細(xì)胞，而不會遷移到身體的其他部位或被免疫系統(tǒng)攻擊。這些細(xì)胞移植 8 個月后，大腦中超過 85% 的小膠質(zhì)細(xì)胞被替換。未經(jīng)治療的 Sandhoff 病小鼠平均存活時間為 135 天，沒有一只存活超過 155 天。而接受大腦特異性小膠質(zhì)細(xì)胞替換療法的 Sandhoff 病小鼠中有 5 只存活了250天，直到實驗終止。
為了證明這種方法的轉(zhuǎn)化相關(guān)性，研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過大腦限制性預(yù)處理后，由人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）來源的髓系祖細(xì)胞顯示出類似的植入潛能，證實了其跨物種保守性。
總的來說，這項研究克服了傳統(tǒng)造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞移植（HCT）的現(xiàn)有局限性，有望為開發(fā)用于大腦疾病治療的同種異體小膠質(zhì)細(xì)胞療法鋪平了道路。
Nature 期刊同期背靠背發(fā)表了來自弗萊堡大學(xué)的題為：Microglia-neuron crosstalk via Hex-GM2-MGL2 maintains brain homeostasis 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，在穩(wěn)態(tài)條件下，小膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元遞送溶酶體酶 β-己糖胺酶（Hex），用于降解神經(jīng)節(jié)苷脂 GM2，GM2 是維持神經(jīng)元細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)鍵成分。若 Hexb（Hex的β亞基的編碼基因）缺失，小鼠以及和人類 Sandhoff 病患者中 GM2 代謝物會以特定時空模式異常累積，累積的 GM2 神經(jīng)節(jié)苷脂通過其 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）殘基與小膠質(zhì)細(xì)胞的 MGL2 受體結(jié)合，觸發(fā)致死性神經(jīng)退行性病變，這種惡性循環(huán)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和小膠質(zhì)細(xì)胞功能失衡。
研究團隊進一步開發(fā)了治療方法，通過將病變的小膠質(zhì)細(xì)胞替換為外周來源的小膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞（MLC），可徹底打破退行性循環(huán)，恢復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。這些發(fā)現(xiàn)為Sandhoff 病等神經(jīng)退行疾病提供了潛在療法。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09461-6
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09477-y
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