膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最具侵襲性的腦腫瘤，其治療難題在于于患者之間以及腫瘤內(nèi)部的表型異質(zhì)性。
氯毒素（CLTX）是一種來自蝎毒的多肽毒素，它通過一種涉及表面基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）的機(jī)制廣泛結(jié)合到神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞，而不結(jié)合非惡性腦細(xì)胞或其他體細(xì)胞。因此，CLTX 可作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的識(shí)別域，用來開發(fā) CAR-T 細(xì)胞療法。
2025 年 8 月 14 日，希望之城的研究人員在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Chlorotoxin-directed CAR T cell therapy for recurrent glioblastoma: Interim clinical experience demonstrating feasibility and safety 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種氯毒素（CLTX）導(dǎo)向的 CAR-T 細(xì)胞療法，用于治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，1 期臨床試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)表明了其可行性和安全性。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最具侵襲性的腦腫瘤。盡管在多模式治療方面取得了進(jìn)展，包括手術(shù)切除、放療、化療、電場(chǎng)治療和免疫治療，但膠質(zhì)母細(xì)胞瘤仍然十分具有致命性。CAR-T 細(xì)胞免疫療法正在被探索作為一種改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤預(yù)后的策略，并已顯示出早期的希望，能夠提高患者的反應(yīng)率和生存率。然而，針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的 CAR-T 細(xì)胞治療的總體響應(yīng)率和持續(xù)時(shí)間仍然過低，尤其是與血液系統(tǒng)惡性腫瘤中觀察到的顯著臨床反應(yīng)相比。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等實(shí)體瘤具有高度的可塑性和異質(zhì)性，缺乏血液系統(tǒng)腫瘤所具有的廣泛表達(dá)的靶抗原。免疫逃逸是 CAR-T 細(xì)胞療法面臨的主要障礙，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞群可以下調(diào)、隔離或突變靶抗原（克隆進(jìn)化），或者先前存在的少量抗原陰性細(xì)胞群可以擴(kuò)增以填補(bǔ)被靶向腫瘤細(xì)胞所騰出的空間（克隆擴(kuò)增）。
氯毒素（chlorotoxin，CLTX），其一種源自蝎毒的由 36 個(gè)氨基酸組成的多肽類毒素。研究顯示，CLTX 能夠選擇性結(jié)合所有惡性級(jí)別的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞及其他神經(jīng)外胚層腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜，但不與非惡性腦細(xì)胞或其他體細(xì)胞結(jié)合。這一關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)在以 CLTX 作為腫瘤殺傷劑或成像劑載體的臨床試驗(yàn)中得以驗(yàn)證，且試驗(yàn)表明 CLTX 本身對(duì)患者耐受性良好。后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)了 CLTX 對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有廣泛且高度選擇性的結(jié)合能力。
該團(tuán)隊(duì)之前開發(fā)了一種獨(dú)特的基于毒素的 CAR-T 細(xì)胞--采用 CLTX 作為腫瘤識(shí)別域，在臨床前研究中有效地引導(dǎo) T 細(xì)胞識(shí)別并殺死神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞。這種多肽毒素的使用表明，CLTX-CAR-T 細(xì)胞能夠結(jié)合并殺死多種患者來源的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞，同時(shí)不會(huì)對(duì)大腦或其他器官中的正常細(xì)胞產(chǎn)生脫靶識(shí)別，突顯了 CLTX-CAR-T 細(xì)胞在臨床上的應(yīng)用潛力。
基于上述研究結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)了CLTX-CAR-T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)/難治性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）及 IDH 突變型 4 級(jí)星形細(xì)胞瘤患者的 1 期臨床試驗(yàn)。該臨床試驗(yàn)以評(píng)估治療安全性和可行性為總體目標(biāo)，該論文報(bào)告了首批患者的中期觀察結(jié)果，這些患者通過腫瘤切除術(shù)腔接受多輪劑量遞增的 CLTX-CAR-T 細(xì)胞治療。
結(jié)果顯示，在 4 名患者中，CLTX-CAR-T 細(xì)胞療法耐受性良好，未出現(xiàn)劑量限制性毒性。四名參與者中有三人（75%）的最佳響應(yīng)為病情穩(wěn)定。CLTX-CAR-T 細(xì)胞在腫瘤腔積液中被檢測(cè)到，在血液中的含量較低。人類抗嵌合抗原受體（CAR）抗體檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)靶向 CLTX-CAR 的體液免疫原性。這些觀察結(jié)果支持對(duì) CLTX-CAR 療法進(jìn)行進(jìn)一步的臨床評(píng)估。
研究團(tuán)隊(duì)表示，將在試驗(yàn)完成后會(huì)發(fā)布一份報(bào)告來描述全部試驗(yàn)結(jié)果，而目前的發(fā)現(xiàn)也促使了 CLTX-CAR T 細(xì)胞療法的進(jìn)一步開發(fā)，團(tuán)隊(duì)目前正在探索可能提高 CLTX-CAR-T 細(xì)胞效力的途徑，包括對(duì)多肽配體（目前為未修飾的 CLTX 序列）進(jìn)行可能的修改、CAR 骨架的調(diào)整以及對(duì) T 細(xì)胞本身的改造。此外，還在考慮聯(lián)合治療策略以支持 CLTX-CAR-T 細(xì)胞的持久性和有效性。這些策略包括使用淋巴細(xì)胞耗竭或輻射進(jìn)行預(yù)處理、添加檢查點(diǎn)抑制劑以及/或者對(duì) CAR-T 細(xì)胞進(jìn)行改造以使其具有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）抗性。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00375-1
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
