13億美金交易引爆！禮來諾和諾德減肥藥巔峰對決

       2025年8月，禮來宣布與總部位于波士頓的初創(chuàng)公司 Superluminal Medicines達(dá)成一項(xiàng)高達(dá) 13 億美元的合作協(xié)議。這筆交易涵蓋肥胖和心代疾病的小分子藥物研發(fā)，基于 Superluminal 的結(jié)構(gòu)生物學(xué)驅(qū)動GPCR（G 蛋白偶聯(lián)受體）藥物發(fā)現(xiàn)平臺，并輔以機(jī)器學(xué)習(xí)算法加速分子設(shè)計(jì)。

       這并非禮來與Superluminal 的首次接觸。早在2024年秋季，禮來就參與了Superluminal 1.2億美元 A 輪融資，并將其納入自己在波士頓的 Lilly Gateway Labs 創(chuàng)新孵化體系中。此次交易，將禮來與該平臺的關(guān)系從資本投資推進(jìn)到管線共建。

       此番合作之所以引發(fā)行業(yè)關(guān)注，原因不只在于交易金額的上限，而在于它切中了肥胖藥物研發(fā)的三大趨勢：

       ●口服化與小分子化：當(dāng)前市場主導(dǎo)的GLP-1 類藥物（如 tirzepatide、semaglutide）均為大分子肽類，生產(chǎn)和供應(yīng)鏈要求高、成本高昂，而小分子在合成和分銷上的優(yōu)勢顯著。禮來最近公布了其小分子減肥藥Orforglipron的3期結(jié)果，但數(shù)據(jù)并沒有達(dá)到投資者的期待高度。

       ● GPCR 靶點(diǎn)潛力：GPCR 是代謝調(diào)控的重要信號通路，歷史上在心血管、精神疾病等領(lǐng)域有豐富的藥物開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，但在肥胖治療中仍存在大量未被充分探索的靶點(diǎn)。

       ● 機(jī)制差異化與防御布局：禮來當(dāng)前在肥胖藥市場商業(yè)領(lǐng)先，但面對未來耐受性、療效天花板、同類競爭壓力，小分子GPCR 路徑是其重要的"第二戰(zhàn)場"防御和擴(kuò)張手段。

       更值得注意的是，Superluminal 內(nèi)部已有針對罕見遺傳性肥胖和下丘腦性肥胖的MC4R（黑皮質(zhì)素受體 4）項(xiàng)目，計(jì)劃在 2026 年下半年遞交IND。MC4R路徑已被 Rhythm Pharmaceuticals 等公司驗(yàn)證過可行性，但 Superluminal 的平臺化優(yōu)勢意味著它可以在 MC4R 之外快速拓展新的 GPCR 靶點(diǎn)，形成更廣的機(jī)制儲備。

       在禮來的整體戰(zhàn)略中，這筆交易與此前的Versanis、Fauna Bio、HAYA 等合作/收購共同構(gòu)成了"多模態(tài)、多機(jī)制"的管線布局。它不僅是單一產(chǎn)品儲備，更是禮來在肥胖藥第二階段競爭中的結(jié)構(gòu)性防御與前瞻性投資。

       01

       禮來：領(lǐng)先者的多路徑對沖

       禮來與諾和諾德同為當(dāng)前全球肥胖藥商業(yè)化的領(lǐng)跑者。Zepbound和Mounjaro在2025年第二季度分別收獲了33.81億和51.99億美元的單季度銷售額，同別增長172%和68%。盡管享受著"無盡財源滾滾來"的GLP-1紅利，但禮來也深知醫(yī)藥領(lǐng)域朝生暮死的生存現(xiàn)狀，以及減肥藥領(lǐng)域未來慘烈的競爭，僅憑 GLP-1/GIP 路徑無法長期獨(dú)霸市場。因此，從 2023 年起，禮來圍繞肥胖及心代領(lǐng)域密集布局多筆交易，覆蓋了從差異化療效、機(jī)制創(chuàng)新到可制造性優(yōu)化的多個維度。

       收購Versanis Bio收購（2023年）

       2023 年 7 月，禮來以最高 19.25 億美元收購了生物技術(shù)公司 Versanis Bio，后者的核心資產(chǎn) bimagrumab 是一種抗肌肉丟失的單克隆抗體，通過抑制 activin II 受體增強(qiáng)肌肉合成。其在 2 型糖尿病肥胖患者的早期研究中，既顯示出減脂效果，又在肌肉質(zhì)量維持上具優(yōu)勢。

       現(xiàn)有GLP-1 類藥物在顯著減重的同時往往伴隨肌肉流失，這在老年患者或伴有肌少癥風(fēng)險的人群中尤為突出。bimagrumab 與 GLP-1 聯(lián)用有望提供"質(zhì)"的改善，不僅減重，還改善體組成。

       在 2025 年美國糖尿病協(xié)會（ADA）年會期間發(fā)布的 BELIEVE IIb 研究結(jié)果顯示，bimagrumab 聯(lián)合 semaglutide治療肥胖患者療效十分顯著：

       ·72 周治療中體重下降 22.1%，其中約 92.8% 來自脂肪減輕；

       ·對照組 semaglutide 單用為體重下降 15.7%，其中 71.8% 來自脂肪；

       ·聯(lián)合治療比 semaglutide 單用在保留肌肉方面表現(xiàn)更好。48 周時 bimagrumab 聯(lián)用組肌肉量僅下降 2.6%，而 semaglutide 組下降 7.9%，意味著肌肉保存比例高達(dá)約 67%

       值得注意的是，bimagrumab最早由諾華（Novartis）開發(fā)，作為抗肌少癥藥物，于2013年獲得FDA突破性療法認(rèn)定（用于包涵體肌炎），2016 年 IIb/III 期研究失敗，2021 年開始探索肥胖與 II 型糖尿病的新適應(yīng)癥進(jìn)入 II 期。諾華在評估管線優(yōu)先級時，認(rèn)為 bimagrumab 在肌肉疾病適應(yīng)癥上前景有限，且肥胖領(lǐng)域需要投入巨額資源，不符合當(dāng)時的戰(zhàn)略重心，于是選擇剝離。2021 年，諾華將 bimagrumab 的全球權(quán)益轉(zhuǎn)讓給成立不久的生物技術(shù)公司 Versanis Bio。

       與Fauna Bio合作（2023年）

       2023年12 月，禮來與 Fauna Bio 達(dá)成合作，金額最高 4.94 億美元。Fauna Bio 的平臺利用冬眠動物的基因組適應(yīng)機(jī)制，通過 AI 分析挖掘調(diào)節(jié)代謝和體重的潛在靶點(diǎn)。

       差異化亮點(diǎn)：冬眠動物的代謝適應(yīng)可在極端低能量攝入狀態(tài)下保護(hù)肌肉和器官功能，這與肥胖和代謝病患者在減重過程中的代謝調(diào)節(jié)需求高度契合。禮來借助這一平臺，不僅可以尋找全新的蛋白靶點(diǎn)，還能發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)高通量篩選方法難以捕捉的調(diào)控通路，從而豐富長期管線儲備。

       與HAYA Therapeutics合作（2024年）

       2024年9月，禮來宣布與瑞士生物技術(shù)公司HAYA Therapeutics 達(dá)成最高 10 億美元的合作協(xié)議，聚焦 lncRNA （長非編碼 RNA）靶點(diǎn)和暗基因組調(diào)控機(jī)制。

       差異化亮點(diǎn)：當(dāng)前肥胖治療主流以 GLP-1 激動劑等方式作用于代謝調(diào)節(jié)路徑，然而伴隨劇烈減重常見副作用如肌肉流失、消化不適。通過"重編程"病理狀態(tài)，lncRNA 靶向有望提供更精準(zhǔn)、更安全的治療策略。lncRNA 調(diào)控在肥胖和代謝疾病中的作用尚處于早期探索階段。通過 RNA 靶點(diǎn)切入，禮來可以在完全不同于肽類或小分子的路徑上占據(jù)先機(jī)。這是禮來在"非蛋白靶點(diǎn)"領(lǐng)域的押注，反映出它希望通過跨模態(tài)創(chuàng)新降低未來管線同質(zhì)化風(fēng)險，是補(bǔ)充且增強(qiáng)現(xiàn)有療法的方式。

       2025年6月，HAYA將其位于圣迭戈的美國辦事處遷入Lilly Gateway Labs?（由禮來與Alexandria Real Estate Equities 合建的創(chuàng)新中心），加速 RNA 平臺的發(fā)展及跨國協(xié)作 。這表明合作進(jìn)入了實(shí)質(zhì)性落地階段。

       02

       諾和諾德：矩陣化的多平臺并行布局

       如果說禮來的策略是"少而精"的多模態(tài)擴(kuò)展，那么諾和諾德過去兩年的動作更像是高頻、多賽道并行的外部創(chuàng)新矩陣。自 2023 年春季以來，諾和在肥胖與心代領(lǐng)域的交易超過 10筆，其中不少涉及完全不同的機(jī)制路徑和分子模態(tài)。這種布局方式的核心，是通過平臺合作與早期標(biāo)的并行孵化，最大化命中下一代重磅候選的概率。

       與Septerna合作（2025年）

       2025年5月，諾和諾德與美國南舊金山的Septerna簽署合作協(xié)議，總金額最高22億美元，其中包含超過 2 億美元的首付款及近期付款。這項(xiàng)合作圍繞臨床前階段的口服小分子 incretin 類藥物展開，靶點(diǎn)涵蓋 GLP-1、GIP 和 glucagon 受體。Septerna 在結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)了一個特殊的配體結(jié)合口袋，該口袋在上述三種受體間具有 80-90% 的氨基酸序列相似度（相比之下，其他競品的相似度僅為 40-60%），為單一化合物同時激活多個受體提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。基于這一特性，Septerna 正推進(jìn)多條管線，包括單靶點(diǎn)GIP激動劑、GIP+glucagon 雙激動劑，以及 GLP-1+GIP+glucagon 三激動劑。

       早期動物實(shí)驗(yàn)表明，其GIP 激動劑單藥減重效果有限，但與 semaglutide 聯(lián)合可以顯示出更強(qiáng)的減重效果，這一發(fā)現(xiàn)與禮來 tirzepatide的動物模型表現(xiàn)相近。合作協(xié)議約定，諾和諾德將與 Septerna 共同推進(jìn)四個早期開發(fā)項(xiàng)目，在進(jìn)入 IND 申請階段后由諾和接手全部研發(fā)責(zé)任，同時賦予 Septerna 在其中一個項(xiàng)目中選擇利潤分成替代里程碑付款的權(quán)利。

       這筆交易的特點(diǎn)在于，它讓諾和在口服多受體incretin 激動劑領(lǐng)域建立了明確布局，與現(xiàn)有的注射型 GLP-1 產(chǎn)品形成互補(bǔ)。對于諾和而言，這不僅是應(yīng)對禮來 orforglipron 等口服 GLP-1 競爭的一步，也是向潛在療效更高、可及性更強(qiáng)的多靶點(diǎn)口服方案過渡的戰(zhàn)略舉措。通過多受體同時激活，未來有望在口服制劑中復(fù)制甚至超越 tirzepatide 的減重優(yōu)勢，從而在下一階段的肥胖藥競爭中保持技術(shù)和市場的領(lǐng)先地位。

       與Deep Apple Therapeutics合作（2025年）

       2025年6 月，諾和諾德與 Deep Apple Therapeutics 達(dá)成最高 8.12 億美元的合作協(xié)議，開發(fā)靶向非 incretin類的GPCR受體的口服肥胖療法。Deep Apple公司專注利用 AI 和結(jié)構(gòu)生物學(xué)結(jié)合的手段尋找新型小分子靶點(diǎn)，避開 GLP-1、GIP 等已擁擠賽道。

       這項(xiàng)策略的特點(diǎn)在于不依賴incretin 路徑，可與 GLP-1 類藥物形成互補(bǔ)或聯(lián)合，并且以 AI 輔助的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，開發(fā)小分子藥物。在 GLP-1 市場競爭日趨激烈的情況下，諾和希望提前鎖定機(jī)制差異顯著的候選，為未來聯(lián)合治療和二線方案儲備資源。

       與EraCal Therapeutics合作（2024年）

       2024 年 1 月 23日，諾和諾德與瑞士 EraCal Therapeutics 達(dá)成獨(dú)家合作與許可協(xié)議，交易金額最高可達(dá) 2.35 億歐元。諾和諾德獲得 EraCal 一項(xiàng)口服小分子減重候選的全球獨(dú)家開發(fā)與商業(yè)化權(quán)利。

       該資產(chǎn)由EraCal 采用斑馬魚活體表型篩選平臺識別，針對控制食欲與體重的全新作用機(jī)制，當(dāng)前處于臨床前階段。對諾和而言，此舉在其 GLP-1 體系之外增加了早期、差異化的口服路徑，為未來的管線多樣化與給藥便利性提供籌碼。核心挑戰(zhàn)在于人源轉(zhuǎn)化與機(jī)制解碼：從斑馬魚到哺乳動物再到人體，藥效與安全性的跨物種一致性需嚴(yán)格驗(yàn)證，目標(biāo)識別與構(gòu)效優(yōu)化（包括中樞/外周作用分布、長期代謝安全性）也將決定其未來命運(yùn)。

       Metaphore Biotechnologies合作（2024年）

       2024年5月9日，諾和諾德與Flagship Pioneering旗下的Metaphore Biotechnologies及Pioneering Medicines宣布建立研究合作，這是諾和與Flagship戰(zhàn)略合作框架下簽署的第三項(xiàng)研發(fā)合作。該合作將利用Metaphore的MIMIC?平臺，在肥胖管理領(lǐng)域共同研發(fā)最多兩款多靶點(diǎn)治療藥物，靶向GLP-1受體及相關(guān)生物通路，目標(biāo)是設(shè)計(jì)可規(guī)?；a(chǎn)、作用持久且給藥頻率低的治療方案。

       Metaphore 成立于 2021 年，總部位于美國馬薩諸塞州劍橋市，由 Flagship Pioneering 孵化。其 MIMIC? 平臺結(jié)合計(jì)算驅(qū)動的分子設(shè)計(jì)，以精細(xì)到單個氨基酸的分辨率系統(tǒng)性解析藥物與靶標(biāo)的相互作用藥效團(tuán)，并據(jù)此優(yōu)化分子功能、特異性、選擇性及多靶點(diǎn)能力。本次合作被諾和視為在肥胖治療中引入差異化分子設(shè)計(jì)路徑的機(jī)會，有望為多靶點(diǎn) incretin 類及相關(guān)機(jī)制的創(chuàng)新藥物提供新的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)來源。

       與Omega Therapeutics / Cellarity合作（2024年，F(xiàn)lagship系合作）

       2024 年，諾和諾德與 Flagship Pioneering 旗下的 Omega Therapeutics 簽署價值最高 5.32 億美元的研發(fā)合作協(xié)議。

       Omega 的平臺可設(shè)計(jì)可編程的表觀基因組 mRNA 藥物，在轉(zhuǎn)錄前水平精確調(diào)節(jié)基因表達(dá)。此次合作的研發(fā)重點(diǎn)是構(gòu)建一種表觀基因組調(diào)控器，以調(diào)節(jié)產(chǎn)熱（thermogenesis）等代謝功能，探索區(qū)別于食欲調(diào)控的肥胖管理新路徑。諾和希望借此拓展 GLP-1 之外的機(jī)制組合，提升減重方案的持久性與代謝改善效果。

       同年，諾和諾德與同屬 Flagship 體系的 Cellarity 達(dá)成另一筆最高 5.32 億美元的合作協(xié)議。Cellarity 的平臺結(jié)合生物學(xué)、化學(xué)與人工智能機(jī)器學(xué)習(xí)，解析疾病相關(guān)的細(xì)胞行為，并基于細(xì)胞功能失調(diào)創(chuàng)建新型藥物。該筆合作聚焦于開發(fā)治療代謝功能障礙相關(guān)性脂肪型肝炎（MASH）的新型小分子療法。

       收購Inversago Pharmaceuticals（2023年）

       諾和諾德在 2023 年以最高 10.75 億美元收購了加拿大 Inversago Pharma，核心資產(chǎn)是口服外周選擇性 CB1 （大麻素受體 1）受體小分子反向激動劑（inverse agonist） monlunabant（INV-202），希望探索肥胖、糖尿病及代謝并發(fā)癥等領(lǐng)域的新型治療路徑。

       Monlunabant的機(jī)制是阻斷外周組織（如脂肪、胃腸道、腎臟、肝臟、胰腺、肌肉和肺）中的 CB1 受體，從而干預(yù)食欲調(diào)節(jié)與多條心代謝通路。2024 年公布的臨床結(jié)果顯示，monlunabant 在糖尿病腎?。―KD）患者中的 IIb 期試驗(yàn)未能達(dá)到主要終點(diǎn)，即尿白蛋白肌酐比（uACR）的改善，且觀察到輕至中度神經(jīng)精神副作用的增加。相比之下，monlunabant在肥胖方向的 IIa 期試驗(yàn)中展現(xiàn)出更積極的信號：10 mg 劑量組平均體重下降 7.1 kg，而安慰劑組僅為 0.7 kg，差異顯著。不過，高劑量并未帶來進(jìn)一步的減重增益，且胃腸道不適和神經(jīng)精神副作用的發(fā)生率呈劑量依賴性升高。這種療效與安全性之間的平衡問題，引發(fā)了外界對其長期可用性和適用劑量的關(guān)注。在終止了DKD的研究之后，諾和諾德目前并沒有放棄monlunabant在肥胖癥方面的開發(fā)。根據(jù)諾和諾德最新公布的2季度財報信息，monlunabant仍然處在糖尿病和肥胖癥的2期管線中。

       然而隨著 DKD 試驗(yàn)失敗和肥胖領(lǐng)域競爭加劇，諾和諾德顯然對 CB1 路徑的商業(yè)化前景產(chǎn)生了動搖。尤其是在 GLP-1/GIP 聯(lián)合激動劑、GLP-1/胰高血糖素三重激動劑等管線不斷推進(jìn)的情況下，CB1 外周拮抗劑在療效預(yù)期、差異化程度以及投資優(yōu)先級上都處于劣勢。根據(jù)最新的消息，諾和諾德已經(jīng)做出了不將另一款I(lǐng)nversago收購資產(chǎn)INV-347推進(jìn)至3期的重要決定。這不僅是INV-347項(xiàng)目的失敗，也意味著CB1受體這個靶點(diǎn)開發(fā)的重大挫折，并為monlunabant的前景蒙上了一層陰影。

       與此同時，諾和諾德還放棄了另一項(xiàng)減肥藥管線資產(chǎn)NNC0519-0130 ，這是諾和諾德開發(fā)的一款每周一次給藥的 GLP-1/GIP 雙激動劑，目標(biāo)是在現(xiàn)有 GLP-1 基礎(chǔ)上進(jìn)一步提升體重管理療效。該藥物在 2025 年 6 月完成的 II 期臨床研究中，針對超重或肥胖患者，在 36 周時所有劑量組均實(shí)現(xiàn)了相較安慰劑具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的體重下降，成功達(dá)到主要終點(diǎn)。然而，盡管讀數(shù)積極，諾和諾德在二季度財報中表示，基于"組合考量"決定不再推進(jìn)該項(xiàng)目進(jìn)入后續(xù)開發(fā)階段，這也標(biāo)志著其繼一年多前放棄一次月給藥的 GLP-1/GIP 候選藥后，再度終止該機(jī)制下的研發(fā)嘗試。

       03

       收購與合作的雙軌競賽

       禮來與諾和諾德的減肥藥新產(chǎn)品策略分野

       在全球肥胖藥市場競爭愈演愈烈的背景下，禮來與諾和諾德這兩大巨頭正在加速調(diào)整研發(fā)布局，試圖在GLP-1類藥物之外構(gòu)筑下一代減肥機(jī)制的競爭優(yōu)勢。盡管二者都在通過大額收購與合作引入新資產(chǎn)，但策略路徑與資源配置邏輯存在顯著差異。

       禮來采取的是高密度外延擴(kuò)張策略，其交易多集中于已進(jìn)入中后期臨床的資產(chǎn)，直接為短期競爭力注入彈藥。例如，2023年以19億美元收購Versanis，將抗 activin type II receptor（ActRIIA/IIB）單抗bimagrumab收入囊中，切入肌肉質(zhì)量保護(hù)與代謝改善這一差異化機(jī)制。在自研方面，禮來也穩(wěn)步推進(jìn)口服GLP-1受體激動劑orforglipron以及GIP/GLP-1雙重激動劑的臨床開發(fā)，但其核心節(jié)奏依然是通過并購快速獲得可轉(zhuǎn)化為上市產(chǎn)品的項(xiàng)目，最大限度縮短研發(fā)周期。

       相比之下，諾和諾德的策略更偏向早期平臺引入與靶點(diǎn)前置布局。近兩年，公司與多家創(chuàng)新平臺企業(yè)達(dá)成合作，覆蓋GPCR調(diào)控（Septerna）、代謝疾病與肝病通路調(diào)節(jié)（Flagship Pioneering旗下Omega Therapeutics、Cellarity）等多個方向。這些合作多數(shù)發(fā)生在臨床前或早期臨床階段，意在為未來十年肥胖管線儲備多模態(tài)、多靶點(diǎn)的候選物。并購也是重要補(bǔ)充，例如2023年收購加拿大Inversago Pharma，獲得外周選擇性CB1受體反向激動劑monlunabant和INV-347，試圖復(fù)興曾因精神不良反應(yīng)而夭折的CB1靶點(diǎn)。

       然而，諾和諾德近期的動作也暴露出其策略中的收縮與調(diào)整跡象。2025年8月，公司在完成一項(xiàng)36周2期試驗(yàn)并確認(rèn)NNC0519-0130（每周給藥的GLP-1/GIP雙激動劑）顯著優(yōu)于安慰劑后，仍因"投資組合考量"決定終止該項(xiàng)目。這一決定緊隨其一年前放棄另一款每月給藥的GLP-1/GIP候選物，顯示出公司在雙激動劑賽道上的優(yōu)先級下降。同日，諾和諾德還放棄了INV-347，結(jié)束其在肥胖及肥胖相關(guān)并發(fā)癥上的開發(fā)計(jì)劃。伴隨這輪"管線清理"的，還有FGF21類似物zalfermin在MASH聯(lián)合治療中的失敗。外界普遍認(rèn)為，這一系列調(diào)整與公司在美國市場的減肥藥銷售增速放緩、內(nèi)部領(lǐng)導(dǎo)層更迭及研發(fā)資源再分配密切相關(guān)。

       從策略效果看，禮來的并購偏好使其在短中期更容易依賴外部成熟資產(chǎn)的推進(jìn)來保持競爭力，尤其在GLP-1市場進(jìn)入價格與渠道競爭階段時，可以快速借助差異化機(jī)制延伸產(chǎn)品生命周期。而諾和諾德的早期布局在理論上能確保長期創(chuàng)新的源頭供給，但在早期項(xiàng)目的不確定性與市場窗口期的壓力之間，近期的多項(xiàng)終止反映出其在執(zhí)行層面面臨平衡難題。如果未來新引入的三重激動劑或口服候選物無法順利進(jìn)入后期臨床，公司可能在中期面臨管線真空的風(fēng)險。

       這場雙軌競賽的戰(zhàn)略分野已經(jīng)顯現(xiàn)：禮來用"并購+中后期資產(chǎn)"搶占短期上市窗口，諾和諾德依賴"早期平臺+長線靶點(diǎn)"構(gòu)筑未來格局。二者的勝負(fù)，最終不僅取決于各自GLP-1產(chǎn)品的商業(yè)表現(xiàn)，更取決于誰能在GLP-1之后率先交出一個同樣具有顛覆力的下一代肥胖療法。

       主要參考文獻(xiàn)

       Waldron, J. Superluminal secures $1.3B pact with backer Lilly to develop cardiometabolic, obesity drugs. Fierce Biotech. 14. 08. 2025.

       New GLP-1 Therapies Enhance Quality of Weight Loss by Improving Muscle Preservation. American Diabetes Association. 23. 06. 2025.

       Fauna Bio and Eli Lilly enter multi-year collaboration.Fauna Bio press release. Sept 2023.

       HAYA Therapeutics Announces Collaboration with Lilly to Discover Novel Regulatory Genome Targets for Obesity and Related Metabolic Conditions Using Proprietary RNA Platform. HAYA Press Release. 04. 09. 2024.

       Taylor, N. P. Novo Nordisk inks $2.2B deal for Septerna's preclinical obesity