自體 CAR-T 細胞療法已徹底改變了侵襲性 B 細胞惡性腫瘤的治療格局。然而，這種開創(chuàng)性的療法受到了生產(chǎn)制造流程復(fù)雜、存儲運輸要求高、等待時間漫長以及成本高昂等因素的嚴重限制。
為了克服這些局限性，"現(xiàn)貨型"的同種異體 CAR-T 細胞療法已作為一項有前景的替代療法嶄露頭角，即使用來自健康供體的 T 細胞（而非患者自體 T 細胞）改造后輸入患者，實現(xiàn)現(xiàn)貨化和規(guī)?；a(chǎn)。然而，這種策略也面臨著一些挑戰(zhàn)，主要是移植物抗宿主病（GvHD），即供體 T 細胞攻擊患者的細胞和組織；宿主抗移植物反應(yīng)（HvG），即患者的 T 細胞和 NK 細胞會識別并清除外來的供體 T 細胞，以及活化誘導(dǎo)的細胞死亡（AICD），導(dǎo)致治療效果難以持久。
因此，盡管自體 CAR-T 細胞療法取得了許多成功，但同種異體 CAR-T 細胞療法要想發(fā)揮持久治療效果且避免排斥反應(yīng)，仍然面臨著巨大挑戰(zhàn)。
與此同時，同種異體 CAR-T 細胞的持久性有限，是由宿主的 T 細胞和自然殺傷（NK）細胞的宿主抗移植物反應(yīng)（HvG）以及激活誘導(dǎo)的細胞死亡（AICD）所驅(qū)動的。
2025 年 8 月，北京大學/昌平實驗室魏文勝教授、昌平實驗室/南開大學/解放軍總醫(yī)學韓為東教授、博雅輯因袁鵬飛博士作為共同通訊作者（武澤光、施錦紅、拉毛切忠、邱圓圓、楊金鑫、劉洋、梁霏霏為共同第一作者）在國際頂尖學術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Glycan shielding enables TCR-sufficient allogeneic CAR-T therapy 的研究論文。
該研究通過 CRISPR 全基因組篩選，成功鎖定了一個關(guān)鍵的糖基化調(diào)控基因 SPPL3，敲除該基因的 T 細胞表面會形成致密的糖基化修飾層，基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊構(gòu)建了 SPPL3 基因敲除的同種異體 CAR-T 細胞療法，相當于給 CAR-T 細胞穿上了"隱身衣"，既能躲避免疫系統(tǒng)的殺傷，又能減輕 GvHD，同時保留抗癌戰(zhàn)斗力，提高治療的持久性。
研究團隊還在 IIT 臨床試驗中證實了該方法的安全性和潛在治療效果，有望讓"通用型"CAR-T 細胞療法真正邁向"現(xiàn)貨時代"。
同種異體 CAR-T 的"三座大山"
使用來自健康供體的 T 細胞（而非患者自體 T 細胞）改造后輸入患者，能夠?qū)崿F(xiàn) CAR-T 細胞的現(xiàn)貨化和規(guī)?；a(chǎn)，是自體 CAR-T 細胞的一種極具前景的替代方法。
然而，這些同種異體 CAR-T 細胞要想持久發(fā)揮治療效果，面臨著著"三座大山"--
1、移植物抗宿主?。℅vHD）：異體 CAR-T 細胞在輸注到患者體內(nèi)后，將患者的細胞和組織當作"敵人"進行攻擊；
2、宿主抗移植物反應(yīng)（HvG）：患者自身的 T 細胞和 NK 細胞把輸注到體內(nèi)的異體 CAR-T 細胞當作"外來者"直接清除；
3.活化誘導(dǎo)的細胞死亡（AICD）：反復(fù)免疫刺激后的 CAR-T 細胞通過 Fas/FasL 出發(fā)觸發(fā)程序性死亡。
給 CAR-T 細胞穿上"隱形衣"
研究團隊使用 CRISPR 全基因組篩選，鎖定一個關(guān)鍵基因--SPPL3。SPPL3 是糖鏈"剪刀手"，剪掉糖基化修飾。而敲除原代 T 細胞的 SPPL3 后，糖鏈變多變長，使其能夠通過糖鏈介導(dǎo)實現(xiàn)免疫逃逸，像給 T 細胞穿上了"隱身衣"，把 TCR、HLA 等"身份標簽"遮蓋住，宿主就認不出來了。
實驗結(jié)果顯示，SPPL3 敲除的 CAR-T 細胞在體外抵抗了 Fas/FasL 觸發(fā)的活化誘導(dǎo)的細胞死亡（AICD）、抵御了 NK 細胞的殺傷，削弱了宿主 T 細胞通過 TCR 介導(dǎo)的識別與清除。在小鼠體內(nèi)，SPPL3 敲除的 CAR-T 細胞完全清除了腫瘤，顯著延長了生存期。此外，SPPL3 敲除并不影響抗 CD19 CAR 分子的功能，確保了抗癌功能不打折。
兩項人體試驗
基于上述臨床前實驗結(jié)果，研究團隊開啟了一項 IIT 臨床試驗中，使用 SPPL3 和 TCR 雙敲除的抗 CD19 同種異體 CAR-T 細胞治療了 9 名復(fù)發(fā)/難治性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者。
該試驗達到了安全性終點，無劑量限制性毒性，未觀察到 ≥2 級 GvHD，有 3 名患者出現(xiàn)了 ≥3 級細胞因子風暴，但均通過托珠單抗/激素控制，未出現(xiàn)預(yù)期外的長期毒性。但這些 CAR-T 細胞在患者體內(nèi)存活時間有限。研究團隊推斷，TCR 可能對維持 T 細胞的長期存活至關(guān)重要。
因此，研究團隊開啟了第二項 IIT 臨床試驗，評估了 SPPL3 敲除但 TCR 完整保留的抗 CD19 同種異體 CAR-T 細胞對 3 名淋巴瘤或白血病患者的安全性以及治療效果。結(jié)果顯示，并未觀察到 GvHD 的臨床跡象，CAR-T 細胞在患者體內(nèi)持續(xù)存在了 6 個月以上，其中一名患者 1 個月即獲達完全緩解（CR），且在 6 個月時仍持久緩解。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
SPPL3 缺失會提高原代 T 細胞的糖基化的水平和形式；
SPPL3 缺失會降低 TCR 表達，從而導(dǎo)致同種異體免疫下降；
SPPL3 缺失不會削弱抗 CD19 同種異體 CAR-T 細胞對腫瘤的控制作用；
SPPL3 缺失、TCR 完整的抗 CD19 同種異體 CAR-T 療法在三名癌癥患者中是安全的。
總的來說，該研究通過 CRISPR 全基因組篩選，提出了一種突破通用型 CAR-T 細胞療法免疫屏障的全新策略。敲除了 SPPL3 基因的 CAR-T 細胞，不僅保留了 CAR 介導(dǎo)的抗腫瘤能力，還顯著增強了免疫耐受性以及在體內(nèi)的持久性，從而提供了一種能夠保留 TCR 的通用型 CAR-T 細胞療法的可行方案。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00910-9
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