Cancer Cell：全基因組CRISPR篩選，發(fā)現(xiàn)增強CAR-NK抗腫瘤效果新靶點

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作者：王聰來源：生物世界

2025-08-25

基于基因工程改造的自然殺傷（NK）細胞的過繼細胞療法，是癌癥治療的一種很有前景的方法，而靶向基因編輯有可能進一步提高其治療效果。

基于基因工程改造的自然殺傷（NK）細胞的過繼細胞療法，是癌癥治療的一種很有前景的方法，而靶向基因編輯有可能進一步提高其治療效果。然而，克服腫瘤及微環(huán)境介導(dǎo)的免疫抑制的可操作的遺傳靶點的范圍在很大程度上仍未被探索。

2025 年 8 月 21 日，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：Genome-wide CRISPR screens identify critical targets to enhance CAR-NK cell antitumor potency的研究論文。

該研究通過全基因組 CRISPR 篩選，發(fā)現(xiàn)并鑒定了能夠增強 CAR-NK 細胞抗腫瘤潛力的關(guān)鍵靶點——MED12、ARIH2和CCNC，為開發(fā)對癌癥具有更優(yōu)療效的下一代 NK 細胞療法提供了寶貴的資源。

2025 年 8 月 21 日，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Genome-wide CRISPR screens identify critical targets to enhance CAR-NK cell antitumor potency 的研究論文。

同種異體自然殺傷（NK）細胞經(jīng)改造表達嵌合抗原受體（CAR）的 CAR-NK 細胞，在晚期血液系統(tǒng)惡性腫瘤中已展現(xiàn)出顯著的安全性和有效性。然而，它們的治療潛力仍受到持久性有限、功能耗竭以及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的限制，尤其是在實體瘤中。

要克服這些障礙，就需要更深入地了解調(diào)控 NK 細胞適應(yīng)性和抗癌免疫的分子調(diào)控因子。盡管之前的研究已經(jīng)確定了一些可靶向的抑制性檢查點以增強 NK 細胞的功能，但由于對 NK 細胞特異性調(diào)控通路的認識尚不全面，可操作的遺傳靶點范圍仍然有限。

在原代人類 T 細胞中開展的大規(guī)模 CRISPR 篩選已確定了抗腫瘤免疫的調(diào)控因子，為基因靶點發(fā)現(xiàn)提供了一種系統(tǒng)性方法。在小鼠 NK 細胞中的類似研究已經(jīng)確定了 NK 細胞功能的關(guān)鍵調(diào)控因子；然而，由于技術(shù)上的挑戰(zhàn)，包括難以在確保足夠篩查覆蓋范圍所需的規(guī)模上對原代人類 NK 細胞進行編輯，因此在人類 NK 細胞中開展全基因組 CRISPR 篩選的工作一直受阻。

在這項最新研究中，研究團隊在原代人類 NK 細胞中進行了多次全基因組 CRISPR 篩選，并確定了調(diào)控對免疫抑制壓力耐受性的關(guān)鍵檢查點。在體外和體內(nèi)實驗中，敲除MED12、ARIH2和CCNC顯著提高了 NK 細胞對多種難治性人類癌癥的抗腫瘤活性。

CRISPR 編輯增強了 NK 細胞的固有功能和 CAR 介導(dǎo)的功能，這與代謝適應(yīng)性增強、促炎細胞因子分泌增加以及細胞毒性 NK 細胞亞群的擴增相關(guān)。

通過在 NK 細胞中進行高內(nèi)涵全基因組 CRISPR 篩選，該研究揭示了 NK 細胞功能的關(guān)鍵調(diào)控因子，并為開發(fā)對癌癥具有更優(yōu)療效的下一代 NK 細胞療法提供了寶貴的資源。

該研究的亮點：全基因組 CRISPR 篩選揭示了 NK 細胞功能的關(guān)鍵調(diào)控因子；正交篩選揭示了克服腫瘤微環(huán)境中 NK 細胞功能障礙的靶點；敲除MED12、CCN或ARIH2中的一個可增強 NK 細胞的抗腫瘤效力；在 CAR-NK 細胞中同時敲除ARIH2和CCNC可提高體內(nèi)抗腫瘤療效。

該研究揭示了 NK 細胞功能的關(guān)鍵調(diào)控因子，并為開發(fā)對癌癥具有更優(yōu)療效的下一代 NK 細胞療法提供了寶貴的資源。