酒精使用障礙（AUD）及其嚴重并發(fā)癥，尤其是酒精相關性肝病（ALD），長期以來一直是全球健康面臨的重大挑戰(zhàn)。除了戒酒，ALD 無藥可醫(yī)，ALD 不僅是導致肝移植的主要原因之一，而且在全球范圍內(nèi)對死亡率也有重大影響。
腸-肝軸（gut-liver axis）在 ALD 的發(fā)病機制中發(fā)揮著關鍵作用，其發(fā)病依賴于微生物從腸道向肝臟的易位，但我們對于其中的具體機制仍知之甚少。
2025 年 8 月 20 日，加州大學圣地亞哥分校的研究人員在國際頂尖學術期刊 Nature 上發(fā)表了題為：mAChR4 suppresses liver disease via GAP-induced antimicrobial immunity 的研究論文。
該研究表明，人類和小鼠長期飲酒會抑制小腸中的 mAChR4 的表達，進而減少杯狀細胞相關抗原通道（GAP）的形成，從而破壞抗菌免疫功能。而激活 IL6ST 會逆轉這一情況，恢復 mAChR4 的表達和 GAP 的形成，進而削弱腸道細菌向肝臟的易位，從而賦予對酒精相關性肝病（ALD）的抗性；同樣，直接激活杯狀細胞中的 mAChR4 能夠恢復 GAP 的形成，足以預防酒精引起的脂肪性肝炎。
這些實驗結果為通過 mAChR4 或 IL6ST 的激動劑促進 GAP 形成并抑制微生物從腸道向肝臟的易位，從而預防酒精相關性肝病（ALD）的治療策略奠定了基礎。
腸-肝軸（gut-liver axis）是一個復雜的雙向通訊網(wǎng)絡，其中腸道屏障的完整性在保護肝臟免受源自腸道的有害微生物入侵方面發(fā)揮著關鍵作用。在這個信號軸中，腸道杯狀細胞（GC）是核心，它們是專門的上皮細胞，負責分泌黏液以保護腸黏膜。然而，除了其經(jīng)典功能外，這些杯狀細胞還具有非凡的免疫學作用，它們形成杯狀細胞相關抗原通道（GAP）。GAP 作為通道，使管腔內(nèi)的抗原能夠穿過上皮屏障并與固有層中的抗原呈遞細胞相互作用，從而教育和調控免疫反應。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，長期飲酒會抑制人類和小鼠模型的小腸杯狀細胞中對激活 GAP 至關重要的 mAChR4（毒蕈堿型乙酰膽堿受體-4）的表達。由于 mAChR4 表達下調，GAP 形成減少，從而損害了維持抗菌防御所必需的免疫細胞的激活和募集，促使了微生物易位（腸道細菌突破受損的腸道屏障，侵入門靜脈循環(huán)），并對肝臟組織造成炎癥損傷。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種此前未被認識到的酒精破壞腸道免疫穩(wěn)態(tài)的新機制。
值得注意的是，該研究還發(fā)現(xiàn)，激活腸道中的 IL6ST（白細胞介素-6 信號轉導因子，也稱為 gp130），能夠重新校正這種免疫功能障礙。刺激 IL6ST 信號轉導可上調杯狀細胞上 mAChR4 的表達，恢復 GAP 的形成，從而有效恢復腸道的抗菌免疫功能。這一系列反應最終誘導產(chǎn)生 3 型固有淋巴細胞（ILC3），其分泌的 IL-22 在增強上皮防御和誘導抗菌肽方面發(fā)揮著重要作用。由此產(chǎn)生的抗菌環(huán)境恢復了腸道屏障完整性，減少了病原菌向肝臟的侵入，從而對酒精性肝損傷產(chǎn)生抗性。
該研究闡明的 mAChR4-IL6ST-ILC3-IL-22 信號軸，改變了我們對酒精相關性肝病（ALD）發(fā)病機制的概念性理解，突顯了腸-臟軸內(nèi)至關重要的免疫交互作用。它挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)觀點，表明預防酒精誘導的脂肪性肝炎不僅僅取決于肝臟細胞的耐受性，還關鍵在于由腸道上皮細胞和免疫細胞相互作用所協(xié)調的復雜免疫監(jiān)視。通過關注杯狀細胞通過 GAP 采樣抗原的能力，該研究不僅將這些 GAP 通道視為被動結構，還將其認定為維持微生物平衡所必需的主動免疫調控界面。
特別重要的是，該研究發(fā)現(xiàn)，僅直接激活杯狀細胞中的 mAChR4 就足以預防酒精引起的肝臟病理。這一發(fā)現(xiàn)開辟了一條有前景的治療途徑，表明靶向 mAChR4 的激動劑可用于增強有 ALD 風險的人的黏膜免疫。此外，調控 IL6ST 信號也成為了恢復腸道屏障完整性和重新啟動抗菌防御的可行策略，從而提供了一種雙管齊下的免疫治療方法。
此外，這項研究的意義遠遠超出了酒精相關性肝?。ˋLD）的范疇。該研究所揭示的杯狀細胞相關抗原通道（GAP）在維持上皮和免疫穩(wěn)態(tài)方面所起的關鍵作用，促使人們進一步探究其在其他以菌群失調和屏障功能障礙為特征的腸道相關疾?。òㄑ装Y性腸病和代謝紊亂）中的作用。此外，mAChR4 被確認為將神經(jīng)信號與免疫功能相聯(lián)系的關鍵受體，這突顯了神經(jīng)免疫交互作用在組織穩(wěn)態(tài)中的新興的重要作用。
總的來說，這項研究將神經(jīng)免疫學、微生物學和肝病學巧妙融合在一起，展現(xiàn)了下一代剖析復雜器官相互作用的方法，讓我們認識到了腸道微生物易位是酒精相關性肝病中慢性炎癥和終末器官損傷的關鍵驅動因素，強調了腸道免疫監(jiān)視在維持全身健康方面不可或缺的價值。該研究還發(fā)現(xiàn)了通過激活 mAChR4 或 IL6ST 來恢復 GAP 的形成，是治療酒精相關性肝?。ˋLD）的一種具有臨床轉化潛力的方法，有望解決 ALD 無藥可醫(yī)的局面，從而幫助減輕全球范圍內(nèi) ALD 負擔。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09395-z
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