近日，諾華宣布了其在干燥綜合征成人患者中評估 ianalumab（VAY736）的三期臨床試驗的積極頂線結(jié)果。兩項試驗均達到了主要終點，即在疾病活動度方面顯示出統(tǒng)計學(xué)顯著改善。這些結(jié)果支持了 ianalumab 的潛力，該藥物已獲美國FDA快速通道資格，諾華計劃近期向全球監(jiān)管機構(gòu)遞交產(chǎn)品的上市申請，其有望成為首個針對干燥綜合征患者的靶向治療藥物。
圖片來源于企業(yè)官網(wǎng)
NEPTUNUS-1 和 NEPTUNUS-2 是首次全球三期臨床試驗，證明了在干燥綜合征患者中疾病活動度的統(tǒng)計學(xué)顯著降低。
Ianalumab 有望成為首個且唯一獲得批準(zhǔn)用于干燥綜合征患者的靶向治療藥物。
在干燥綜合征患者中，ianalumab 耐受性良好，并顯示出良好的安全性特征。
諾華計劃在即將召開的醫(yī)學(xué)大會上展示其數(shù)據(jù)，并向全球衛(wèi)生部門提交申請
Ianalumab的原研企業(yè)是MorphoSys，諾華在2024年收購了該企業(yè)，獲得了ianalumab。在此之前，二者就啟動了對該產(chǎn)品的開發(fā)合作。Ianalumab通過B細胞耗竭（ADCC）和抑制BAFF-R介導(dǎo)的B細胞功能和存活信號，雙向靶向B細胞，是目前進度最快的BAFF-R抗體。
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干燥綜合征
干燥綜合征（Sj?gren's syndrome, SS）是一種系統(tǒng)性、慢性自身免疫性疾病，會導(dǎo)致炎癥和組織損傷，影響全身。它主要影響外分泌腺，導(dǎo)致過度干燥，超過 90% 的患者會出現(xiàn)干眼和口干。該疾病是異質(zhì)性的，患者會出現(xiàn)干燥、疲勞和全身疼痛，30-40% 的患者還會出現(xiàn)腺外器官受累。腺外表現(xiàn)可能非常多樣，可能影響皮膚、肌肉骨骼系統(tǒng)、腎臟、肺和其他器官?；加懈稍锞C合征的患者淋巴瘤風(fēng)險增加。干燥綜合征是最常見的風(fēng)濕性自身免疫性疾病之一，大約影響 0.25% 的人口，估計有 50% 的患者未被診斷。干燥綜合征在女性中的發(fā)病率是男性的 9 倍。B 細胞功能障礙在該疾病中起著重要作用，它會引起自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥和組織損傷。目前沒有獲得批準(zhǔn)的系統(tǒng)性治療方法，只有有限的對癥治療可以提供暫時和部分的對癥緩解，這突顯了對有效靶向療法的需求。
Ianalumab（VAY736）
Ianalumab（VAY736）是一種新型全人源單克隆抗體，具有雙重作用機制，主要用于治療多種B細胞驅(qū)動的自身免疫性疾病，如干燥綜合征、免疫性血小板減少癥（ITP）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等。
靶點：BAFF-R
作用機制：通過兩種方式靶向 B 細胞，即通過抗體依賴性細胞毒性（ADCC）耗竭 B 細胞，并阻斷 B 細胞功能和 BAFF-R 介導(dǎo)的信號。
知識點小棧
Ianalumab的輕重鏈序列如下：
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BAFF-R的表達與功能:
來源：https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02285
表達特征
主要表達于成熟B細胞（如濾泡B細胞、邊緣區(qū)B細胞）、活化B細胞及漿細胞表面，在脾臟和淋巴結(jié)中高表達，靜止B細胞中表達水平較高，活化T細胞中表達極低。在B細胞分化過程中，BAFF-R在生發(fā)中心（GC）B細胞早期表達上調(diào)，隨著向漿細胞分化逐漸下調(diào)。
核心功能：（1）維持B細胞存活（2）調(diào)控免疫耐受（3）支持B細胞分化。
BAFFR的信號通路和調(diào)控
來源：https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02285
（1）NF-κB通路
當(dāng)BAFF與BAFFR結(jié)合后，會招募TRAF3并激活激酶NIK。隨后，NIK磷酸化IKKα，使其活化。活化的IKKα進一步促使RelB-p100復(fù)合物中的p100降解為p52。RelB-p52異二聚體隨后進入細胞核，調(diào)控抗凋亡基因（如BCL-2）的表達。這一通路的主要功能是促進B細胞的存活，抑制細胞凋亡，從而維持B細胞的穩(wěn)定性和功能。
（2）PI3K/AKT/mTOR通路
BAFFR通過TRAF2/6招募PI3K，PI3K催化PIP2轉(zhuǎn)化為PIP3，從而激活A(yù)KT。AKT的激活進一步導(dǎo)致下游mTOR的磷酸化，mTOR通過調(diào)控代謝重編程，增強線粒體功能，并抑制凋亡蛋白（如BAD、FOXO）的活性。這一通路支持B細胞的增殖和能量代謝，為B細胞的生長和分裂提供必要的能量支持。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）模型中，該通路直接驅(qū)動B淋巴細胞的異常擴增，導(dǎo)致疾病的發(fā)生和發(fā)展。
（3）MAPK通路
BAFFR通過TRAF介導(dǎo)激活ERK1/2、JNK和p38 MAPK。具體來說：
ERK1/2：促進細胞周期進程，如Cyclin D1的表達，推動細胞從G1期進入S期。
JNK/p38：調(diào)控炎癥反應(yīng)和細胞遷移，增強細胞對炎癥刺激的響應(yīng)能力。
這一通路參與B細胞的分化、炎癥因子的釋放（如IL-6、IL-1β）以及組織浸潤，促進B細胞在炎癥環(huán)境中的存活和功能發(fā)揮。
這三條通路并非獨立運作，而是相互協(xié)同，形成一個復(fù)雜的"增殖-抗凋亡-炎癥"網(wǎng)絡(luò)。在自身免疫?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡SLE、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎RA）和B細胞淋巴瘤中，這些通路的異?；罨葹轱@著，導(dǎo)致B細胞的過度增殖和炎癥反應(yīng)的加劇，從而推動疾病的發(fā)展，而ianalumab的作用則是通過ADCC以及靶向BAFFR來阻斷通路，從而耗竭B細胞，達到降低自免疾病的活躍度的目的。]
NEPTUNUS-1 和 NEPTUNUS-2三期臨床試驗
NEPTUNUS-1 和 NEPTUNUS-2 是全球多中心的關(guān)鍵研究，評估 ianalumab 在干燥綜合征患者中的療效和安全性。這些試驗旨在為 ianalumab 作為干燥綜合征的靶向治療提供全面數(shù)據(jù)，針對活動性腺外疾病的患者。
NEPTUNUS-1 是一項隨機、雙盲、兩臂多中心三期臨床試驗（N=275），旨在評估每月皮下注射 300 毫克 ianalumab 與安慰劑相比在 52 周內(nèi)的臨床療效、安全性和耐受性。
NEPTUNUS-2 是一項隨機、雙盲、三臂多中心三期臨床試驗（N=504），旨在評估每月或每 3 個月皮下注射 300 毫克 ianalumab 與安慰劑相比在最多 52 周內(nèi)的臨床療效、安全性和耐受性。
這兩項試驗研究的主要終點均為通過歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征疾病活動指數(shù)（ESSDAI）來衡量系統(tǒng)性疾病活動度的改善。諾華宣布主要終點均已達成，這進一步驗證了 ianalumab 在治療干燥綜合征中的潛力，特別是在減少疾病活動度方面表現(xiàn)出顯著的療效和良好的安全性。這些結(jié)果為 ianalumab 的全球上市申請?zhí)峁┝酥匾С?，有望為干燥綜合征患者帶來新的治療選擇。
目前參加 NEPTUNUS-1 和 NEPTUNUS-2 的患者有機會繼續(xù)在這些研究中進行隨訪或進入長期擴展試驗。
截至現(xiàn)有資料，該試驗的臨床登記信息未包含結(jié)果數(shù)據(jù)披露，主要終點（如疾病活動性改善指標(biāo)）的具體數(shù)值（如應(yīng)答率、p值或效應(yīng)量）尚未公開。諾華計劃在即將召開的醫(yī)學(xué)會議上公布詳細的相關(guān)數(shù)據(jù)。
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