西南交通大學(xué)發(fā)表有關(guān)水凝膠纖維復(fù)合設(shè)備的最新Cell子刊論文

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作者：王聰來源：生物世界

2025-08-27

免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法改變了癌癥治療格局，然而，其在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）復(fù)發(fā)的臨床試驗(yàn)中療效有限，這在很大程度上是因?yàn)槟z質(zhì)母細(xì)胞瘤的術(shù)后腫瘤微環(huán)境（pTME）呈現(xiàn)“免疫冷腫瘤”表型，其特征為細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）浸潤(rùn)不足及功能受損。

免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法改變了癌癥治療格局，然而，其在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）復(fù)發(fā)的臨床試驗(yàn)中療效有限，這在很大程度上是因?yàn)槟z質(zhì)母細(xì)胞瘤的術(shù)后腫瘤微環(huán)境（pTME）呈現(xiàn)"免疫冷腫瘤"表型，其特征為細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）浸潤(rùn)不足及功能受損。

2025 年 8 月 22 日，在 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上發(fā)表了題為：Immunoregulatory hydrogel-fiber composite device as a local T cell activator for inhibiting glioblastoma recurrence 的研究論文。

我們開發(fā)了一種水凝膠纖維復(fù)合設(shè)備（HFCD），作為局部激活細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）的手段，以增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）復(fù)發(fā)的療效。該設(shè)備中的水凝膠成分可調(diào)節(jié)酸性的術(shù)后腫瘤微環(huán)境（pTME），為 CTL 建立有利生態(tài)位，分層結(jié)構(gòu)纖維中趨化因子 CXCL10 和 PD-L1 抑制劑的定時(shí)釋放可增強(qiáng) CTL 浸潤(rùn)并維持其細(xì)胞毒性功能。在原位 GBM 切除模型中，HFCD 介導(dǎo)的治療使 40% 的病例完全抑制了復(fù)發(fā)，顯著延長(zhǎng)了中位生存期。這些結(jié)果表明，HFCD 對(duì) CTL 的綜合影響為對(duì)抗"免疫荒漠"腫瘤的復(fù)發(fā)提供了一種廣泛適用的策略。

2025 年 8 月 22 日，在 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上發(fā)表了題為：Immunoregulatory hydrogel-fiber composite device as a local T cell activator for inhibiting glioblastoma recurrence 的研究論文。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最常見且最惡性的腦腫瘤，約占所有膠質(zhì)瘤的 57%。盡管基于手術(shù)的多模式治療取得了進(jìn)展，但膠質(zhì)母細(xì)胞瘤本質(zhì)上具有侵襲性，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率超過 90%。治療帶來的選擇壓力所引發(fā)的突變負(fù)荷增加，以及腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞比例較高，使得復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤更具侵襲性。

在各種適應(yīng)性機(jī)制中，殘余膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞上 PD-L1 的過度表達(dá)為復(fù)發(fā)預(yù)防中的免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法提供了分子靶點(diǎn)。但不幸的是，相當(dāng)一部分術(shù)后患者對(duì)基于 PD-L1 阻斷的療法響應(yīng)有限。術(shù)后腫瘤微環(huán)境（pTME）中免疫抑制的加劇，包括細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）的耗竭、免疫抑制細(xì)胞的浸潤(rùn)以及免疫監(jiān)視功能的失效，已被認(rèn)為與臨床獲益減少有關(guān)。

鑒于這些因素，重塑術(shù)后腫瘤微環(huán)境（pTME）內(nèi)的免疫格局可能是一種干預(yù)策略，有助于增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）復(fù)發(fā)的響應(yīng)性和持久性。

現(xiàn)有的調(diào)節(jié)方法側(cè)重于免疫細(xì)胞功能調(diào)節(jié)、代謝重編程和表觀遺傳操作。這些干預(yù)措施旨在增強(qiáng)免疫介導(dǎo)的腫瘤識(shí)別和清除。憑借精準(zhǔn)可控的遞送能力，藥物遞送系統(tǒng)能夠克服生物屏障，提高藥物生物利用度，并將全身不良反應(yīng)降至最低，從而有助于調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。特別是，可植入和原位形成的制劑顯示出前景，它們能夠直接調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（例如乳酸、氧氣和谷胱甘肽等）的環(huán)境特性，并刺激切除腔內(nèi)的效應(yīng)細(xì)胞。這為免疫檢查點(diǎn)阻斷療法創(chuàng)造了免疫學(xué)上有利的微環(huán)境。然而，局部 pTME 調(diào)節(jié)所引發(fā)的代謝環(huán)境變化以及持續(xù)的抗原刺激可能會(huì)加速駐留 CTL 的耗竭。此外，近期的研究表明，免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的療效取決于免疫檢查點(diǎn)抑制的效率以及外周 CTL 向腫瘤部位的募集情況。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤切除腔的酸性環(huán)境（pH 值約為 7.0）會(huì)導(dǎo)致 CTL 的趨化性脫敏，從而妨礙其向 pTME 的浸潤(rùn)。

這些發(fā)現(xiàn)凸顯了開發(fā)能夠?qū)?xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）的募集、細(xì)胞功能重塑以及免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）進(jìn)行程序性協(xié)調(diào)的遞送系統(tǒng)的需求。與免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)同步的要求對(duì)給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和性能提出了極高的要求。因此，這種潛在的治療策略尚未成功應(yīng)用于預(yù)防膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種水凝膠纖維復(fù)合設(shè)備（hydrogel-fiber composite device，HFCD），作為局部藥物遞送支架，通過協(xié)調(diào)術(shù)后腫瘤微環(huán)境（pTME）的調(diào)控來抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的復(fù)發(fā)。

HFCD 具有碳酸鈉交聯(lián)的季銨化殼聚糖（QCS）水凝膠和分層結(jié)構(gòu)的靜電紡絲纖維。這些纖維在其內(nèi)部腔體中封裝了 CXCL10，而在 PLGA 基質(zhì)中封裝了 PD-L1 抑制劑。其在植入 GBM 切除腔后，其中的碳酸鈉中和了酸性 pTME，同時(shí)水凝膠分解，暴露出分層結(jié)構(gòu)的纖維，纖維內(nèi)部腔體因吸水而破裂，釋放出 CXCL10，形成趨化梯度，特異性地將細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）招募到 pTME 中。從 PLGA 基質(zhì)中持續(xù)釋放的 PD-L1 抑制劑維持 PD-L1 的阻斷，增強(qiáng)浸潤(rùn) CTL 對(duì)殘余 GBM 細(xì)胞的識(shí)別和細(xì)胞毒性活性。通過時(shí)空協(xié)調(diào)免疫調(diào)控，該策略減輕了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 pTME 的免疫抑制，并增強(qiáng)了免疫檢查點(diǎn)阻斷介導(dǎo)的對(duì) GBM 復(fù)發(fā)的防護(hù)作用。

在原位 GBM 切除模型中，HFCD 治療實(shí)現(xiàn)了 40%的無復(fù)發(fā)生存率，并將中位生存期延長(zhǎng)至 49 天，同時(shí)誘導(dǎo)了免疫記憶反應(yīng)。

這些結(jié)果表明 HFCD 是一種有前景的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）輔助治療設(shè)備，具有臨床轉(zhuǎn)化潛力和對(duì)免疫抑制性腫瘤的可擴(kuò)展性。