登上Nature Cancer封面：中科大劉連新團隊等揭示相分離促進肝癌發(fā)展的新機制

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作者：王聰來源：生物世界

2025-08-27

對酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的耐藥性削弱了其在肝細胞癌（HCC）中的臨床療效。由相分離（Phase Separation）形成的應激顆粒（Stress Granules）對于應激反應至關重要，并且可能與治療抵抗有關，但其在肝細胞癌中的機制尚不清楚。

對酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的耐藥性削弱了其在肝細胞癌（HCC）中的臨床療效。由相分離（Phase Separation）形成的應激顆粒（Stress Granules）對于應激反應至關重要，并且可能與治療抵抗有關，但其在肝細胞癌中的機制尚不清楚。

近日，中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）劉連新、王繼洲、宋瑞鵬、張樹庚、王嘉倍等人在 Nature 子刊 Nature Cancer 上發(fā)表了題為：RIOK1 phase separation restricts PTEN translation via stress granules activating tumor growth in hepatocellular carcinoma 的研究論文，該論文還被選為封面論文。

該研究表明，RIOK1 相分離通過應激顆粒限制 PTEN 翻譯，促進肝細胞癌的腫瘤生長。

相分離塑造了肝細胞癌中的應激適應性

在這項新研究中，研究團隊通過篩選發(fā)現(xiàn)，非典型絲氨酸/蘇氨酸激酶 RIOK1 在肝細胞癌（HCC）中高表達，且與不良預后相關，并且在各種應激壓力條件下由 NRF2 轉(zhuǎn)錄激活。

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，RIOK1 通過將 IGF2BP1 和 G3BP1 融入應激顆粒中而發(fā)生液-液相分離（LLPS），這些應激顆粒會隔離 PTEN mRNA，從而降低其翻譯水平。這一過程激活戊糖磷酸通路，有助于緩解應激壓力并保護細胞免受酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的損害。研究團隊進一步證實，小分子西達本胺（Chidamide，一種選擇性組蛋白去乙?；敢种苿┛上抡{(diào) RIOK1 并增強酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的療效。研究團隊還在對多納非尼（Donafenib）耐藥的肝細胞癌（HCC）患者腫瘤中發(fā)現(xiàn)了 RIOK1 陽性應激顆粒的存在。

研究團隊還在對多納非尼（Donafenib）耐藥的肝細胞癌（HCC）患者腫瘤中發(fā)現(xiàn)了 RIOK1 陽性應激顆粒的存在。

1、耐藥機制解析：RIOK1 相分離介導的應激顆粒調(diào)控網(wǎng)絡

應激顆粒形成：在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療壓力下，HCC 細胞通過 RIOK1 的液-液相分離（LLPS）招募 IGF2BP1（RNA結(jié)合蛋白）和 G3BP1（應激顆粒標志蛋白），形成動態(tài)應激顆粒。
PTEN mRNA 隔離與翻譯抑制：應激顆粒選擇性包裹 PTEN mRNA（腫瘤抑制因子），阻礙其翻譯為 PTEN 蛋白，導致 PTEN/PI3K/AKT 通路失活。
代謝重編程：PTEN 缺失激活戊糖磷酸途徑（PPP），通過增加 NADPH 生成和抗氧化能力，幫助癌細胞清除 TKI 誘導的活性氧（ROS），維持癌細胞生存。

2、關鍵發(fā)現(xiàn)：從分子機制到臨床關聯(lián)

NRF2-RIOK1 調(diào)控軸：氧化應激（例如 TKI 治療）激活 NRF2，轉(zhuǎn)錄上調(diào) RIOK1 表達，形成正反饋環(huán)路增強癌細胞適應性。
小分子抑制劑干預：選擇性組蛋白去乙?；敢种苿┪鬟_本胺（Chidamide）可下調(diào) RIOK1 表達，破壞應激顆粒穩(wěn)定性，逆轉(zhuǎn) TKI 治療的耐藥性。
臨床驗證：在多納非尼（Donafenib）耐藥的 HCC 患者腫瘤組織中檢測到 RIOK1 陽性應激顆粒，且與患者預后不良相關。

3、研究意義與轉(zhuǎn)化方向：靶向相分離，破解 TKI 耐藥的新策略

聯(lián)合治療方案：TKI + 西達本胺聯(lián)用，或可協(xié)同增強抗腫瘤效果。
生物標志物開發(fā)：RIOK1 表達水平或應激顆粒動態(tài)，可作為預測 TKI 療效的指標，指導個體化治療。
新靶點探索：靶向 RIOK1 相分離界面或 IGF2BP1-RNA 相互作用的小分子藥物設計，可能特異性阻斷應激顆粒形成。

總的來說，該研究揭示了肝細胞癌（HCC）中應激顆粒-代謝重編程-TKI 治療耐藥的因果鏈條，提出通過抑制 RIOK1 相分離破壞癌細胞的"應激緩沖系統(tǒng)"，為改善 TKI 療效提供了新方向。

值得一提的是，Nature Cancer 期刊同期發(fā)表了香港城市大學尹慧勇教授的題為：Stress granules shape metabolic reprogramming and drug resistance 的新聞與觀點文章。

文章指出，癌細胞會形成應激顆粒，從而能夠適應應激壓力并存活下來。劉連新等人的這項最新研究表明，在藥物治療后，肝細胞癌（HCC）細胞會通過 RIOK1 激酶介導的相分離，促進 PTEN mRNA 被隔離到應激顆粒中，這會激活戊糖磷酸通路，有利于癌細胞存活，揭示了應激顆粒影響代謝重編程和癌癥耐藥性。

研究團隊還在對多納非尼（Donafenib）耐藥的肝細胞癌（HCC）患者腫瘤中發(fā)現(xiàn)了 RIOK1 陽性應激顆粒的存在。