目前，基于 T 細(xì)胞的免疫治療策略在治療實(shí)體瘤方面成效有限，這主要是由于樹突狀細(xì)胞（DC）活性不足，尤其是交叉呈遞的常規(guī) 1 型樹突狀細(xì)胞（cDC1）的活性不足。樹突狀細(xì)胞的稀缺和功能障礙阻礙了 T 細(xì)胞的擴(kuò)增和分化，極大地限制了抗腫瘤反應(yīng)。
以 CAR-T 為代表的過(guò)繼細(xì)胞療法（ACT）已徹底改變了癌癥治療，在 B 細(xì)胞惡性腫瘤中取得了顯著成效。然而，由于腫瘤浸潤(rùn)不良、功能性和持久性降低、抗原異質(zhì)性以及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）等因素，其在實(shí)體瘤中的療效仍有限。
T 細(xì)胞受體（TCR）工程化 T 細(xì)胞（TCR-T）和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法，在實(shí)體瘤治療方面展現(xiàn)出良好前景。與 CAR-T 細(xì)胞不同，TIL 或 TCR-T 細(xì)胞在淋巴結(jié)（LN）甚至腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)由樹突狀細(xì)胞（DC）廣泛激活，這突顯了樹突狀細(xì)胞與 T 細(xì)胞相互作用的重要性。TIL 的多克隆特性還使其能夠更廣泛地識(shí)別抗原，這可能是一個(gè)潛在優(yōu)勢(shì)。
從這些療法中汲取經(jīng)驗(yàn)，利用樹突狀細(xì)胞的策略可能會(huì)提高 CAR-T 細(xì)胞療法對(duì)實(shí)體瘤的療效。然而，樹突狀細(xì)胞數(shù)量稀少以及功能失調(diào)的狀態(tài)會(huì)極大地限制抗腫瘤反應(yīng)。
常規(guī) 1 型樹突狀細(xì)胞（cDC1）專門負(fù)責(zé)抗原交叉呈遞和 T 細(xì)胞啟動(dòng)。內(nèi)源性 T 細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)通常涉及抗原擴(kuò)散（AS），即免疫反應(yīng)會(huì)擴(kuò)大以靶向更多的腫瘤抗原，這對(duì)于持久的療效至關(guān)重要。越來(lái)越多的證據(jù)表明，抗原擴(kuò)散對(duì)癌癥治療的整體療效有顯著貢獻(xiàn)，這突顯了操縱樹突狀細(xì)胞以增強(qiáng)多克隆 T 細(xì)胞反應(yīng)的重要性。盡管在臨床前模型中，裝備有 D40L、Flt3L 和 IL-7/CCL19 等分子的 CAR-T 細(xì)胞以及 Amph-vax 疫苗已被證明能增強(qiáng)抗原擴(kuò)散，但許多研究?jī)H關(guān)注樹突狀細(xì)胞的數(shù)量或功能，而非兩者兼顧，且局限于免疫缺陷模型。
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究院/蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所張連軍研究員、王宸研究員、中國(guó)科學(xué)院大學(xué)孫海汐研究員及蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院張力元教授合作（肖振、王佳佳、何世典為共同第一作者）在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Engineered T cells stimulate dendritic cell recruitment and antigen spreading for potent anti-tumor immunity 的研究論文。
該研究表明，工程化改造以過(guò)表達(dá) Flt3L 和 XCL1 的 T 細(xì)胞能夠刺激并增加樹突狀細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量，進(jìn)而顯著誘導(dǎo)抗原擴(kuò)散及內(nèi)源性多克隆 T 細(xì)胞反應(yīng)，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)為提升 CAR-T 的實(shí)體瘤治療效果提供了新策略。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，前體耗竭 CD8+ T（Tpex）細(xì)胞表現(xiàn)出 XCL1 的高表達(dá)，這與良好預(yù)后相關(guān)。鑒于 XCL1-XCR1 信號(hào)軸在招募 cDC1 中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，且 Flt3L 促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的發(fā)育，研究團(tuán)隊(duì)對(duì) T 細(xì)胞進(jìn)行了基因工程改造，使其過(guò)表達(dá) Flt3L 和 XCL1（FX）。
研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，經(jīng)基因工程改造可分泌 Flt3L 和 XCL1（FX）的過(guò)繼轉(zhuǎn)移 T 細(xì)胞促進(jìn)了樹突狀細(xì)胞遷移和成熟，并改善了樹突狀細(xì)胞 T 細(xì)胞的相互作用，同時(shí)維持 了 TCF1+ SlamF6+干細(xì)胞樣 T 細(xì)胞群。
重要的是，經(jīng)基因工程改造的 FX-T 細(xì)胞能引發(fā)強(qiáng)大的抗原擴(kuò)散和有效的內(nèi)源性多克隆 T 細(xì)胞反應(yīng)，從而能夠識(shí)別并清除具有異質(zhì)性抗原的腫瘤，并防止免疫逃逸。研究團(tuán)隊(duì)在臨床前研究中使用 Flt3KO&hFLT3LG 人源化小鼠模型驗(yàn)證了攜帶 FX 的 CAR-T 細(xì)胞細(xì)胞誘導(dǎo)的抗原擴(kuò)散的治療效果。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
XCL1 表達(dá)與 CD8+ Tpex 特征及患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷的響應(yīng)呈正相關(guān)；
Flt3L 和 XCL1（FX）工程化修飾重塑腫瘤微環(huán)境的免疫格局；
表達(dá) FX 的 T 細(xì)胞誘導(dǎo)強(qiáng)大的抗原擴(kuò)散并控制抗原異質(zhì)性腫瘤；
表達(dá) FX 的 CAR-T 細(xì)胞在小鼠和人源化小鼠模型中表現(xiàn)出更優(yōu)的抗腫瘤活性。
這些發(fā)現(xiàn)為這種優(yōu)化的 CAR-T 細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤的可行性和有效性提供了令人信服的證據(jù)，為為增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞與 T 細(xì)胞的相互作用提供了有前景的新途徑，為更有效地實(shí)體瘤免疫治療鋪平了道路。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00380-5
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