邁威BD，或?qū)⒈夹聲r(shí)代

       有一個(gè)細(xì)胞因子靶點(diǎn)殺出重圍進(jìn)入到了大眾視線。

       要從今年6月下旬講起，當(dāng)時(shí)邁威生物的一則BD消息闖進(jìn)了大眾視線，6月26日，邁威生物宣布與Calico Life Sciences達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，將IL-11靶向療法（包括9MW3811）在除大中華區(qū)（中國(guó)大陸、香港、澳門(mén)和臺(tái)灣）以外所有區(qū)域內(nèi)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利授予后者。首付款2500萬(wàn)美元，此外，總的里程碑付款5.71億美元，此外，還有階梯式的商業(yè)銷售分成。Calico Life Sciences帶著谷歌孫公司（alphabet子公司）的光環(huán)因此成名。

       不過(guò)筆者認(rèn)為，或許對(duì)于一個(gè)大家比較陌生的靶點(diǎn)，還是先把這個(gè)靶點(diǎn)介紹清楚，再去聊BD與交易對(duì)手方比較好。

01

IL-11靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與探索

       首先是基因，人類IL-11基因位于19號(hào)染色體上，由5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子組成，編碼一個(gè)23kDa的蛋白質(zhì)，即為IL-11細(xì)胞因子，屬于IL-6家族成員，文獻(xiàn)將其稱之為?IL6?細(xì)胞因子家族中“一個(gè)難以捉摸的成員”。一開(kāi)始大多數(shù)人認(rèn)為這個(gè)靶點(diǎn)與血小板生成息息相關(guān)，然而，早在1997年，就有數(shù)據(jù)表明?IL11?的主要功能與造血無(wú)關(guān)。

       這個(gè)觀點(diǎn)也隨著研究的逐步深入，逐漸有了較為明確的答案。在最近的研究中，對(duì)于IL-11基因缺失的小鼠、長(zhǎng)期給予中和IL-11或IL-11RA?抗體的小鼠以及人類?IL-11RA?基因敲除的小鼠，均未報(bào)告IL11功能喪失對(duì)血細(xì)胞計(jì)數(shù)有影響，這與早期在IL-11RA基因缺失小鼠中觀察的結(jié)果一致。

       盡管機(jī)制上如此，但是人們之所以會(huì)覺(jué)得它和血小板生成息息相關(guān)，也是有原因的：給小鼠、猴子和人類注射重組人IL-11 (rhIL-11)?可增加血小板計(jì)數(shù)。隨后在臨床試驗(yàn)中該現(xiàn)象進(jìn)一步得到了驗(yàn)證：在化療引起的血小板減少癥患者中注射rhIL-11也發(fā)現(xiàn)可以增加血小板計(jì)數(shù)。有鑒于此，IL-11靶點(diǎn)迎來(lái)了它的第一個(gè)適應(yīng)癥：rhIL11（Oprelvekin）于1998年獲得FDA?批準(zhǔn)用于治療血小板減少癥。

       這里我們?cè)倨占耙粋€(gè)常識(shí)，如何去反映人類蛋白質(zhì)的功能？比較直觀的做法是進(jìn)行相關(guān)的基因敲除，看被敲除后的生物會(huì)出現(xiàn)哪些性狀。例如上文中我們提到的，IL-11RA基因敲除的小鼠沒(méi)觀察到對(duì)血小板計(jì)數(shù)有影響。但是，IL11RA功能缺失（loss of function）患者可能患有以下疾?。猴B縫早閉、傳導(dǎo)性聽(tīng)力損失、上頜發(fā)育不全、眼球突出、牙齒萌出延遲、脊柱側(cè)彎和關(guān)節(jié)松弛。

       當(dāng)然，現(xiàn)在人們研究IL-11，肯定不止是研究這么淺層次的東西了。人們會(huì)研究它和各種疾病之間的關(guān)系，比較典型的是肺纖維化和心臟病。這里我們舉個(gè)簡(jiǎn)單的貼近目前臨床的例子：心臟病。根據(jù)使用rhIL-11的研究，IL-11最初被認(rèn)為有心臟保護(hù)作用，然而，在2017年發(fā)現(xiàn)IL-11會(huì)導(dǎo)致心臟纖維化和功能障礙，并且如果用抗體阻斷IL-11的話，可以降低心臟纖維化程度。這也導(dǎo)致了一系列和心臟有關(guān)的癥狀：心律失常，心力衰竭等。急性房性心律失常是患者使用rhIL-11時(shí)最常見(jiàn)的副作用，在接受rhIL-11治療的患者中，血清BNP水平可達(dá)到診斷心力衰竭的水平。

       除此之外，很多國(guó)內(nèi)外研究者也對(duì)IL-11與癌癥的關(guān)系做過(guò)研究，發(fā)過(guò)很多論文，其中大部分還是討論信號(hào)通路與癌癥之間的關(guān)系，舉個(gè)比較生澀的例子：LKB1是一種已證實(shí)的腫瘤抑制因子，IL-11介導(dǎo)將會(huì)使得LKB1失活，在該通路下，抑制腫瘤的因子失活，將會(huì)導(dǎo)致AMPK失活和mTOR?激活，然后將會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖。其余研究很多也很雜，這里不展開(kāi)討論。

02

IL-11與抗衰老

       那么我們來(lái)討論一個(gè)新的問(wèn)題，Calico Life Sciences，它可是有名的研究抗衰老的公司。那么IL-11會(huì)不會(huì)和抗衰老有關(guān)？

       在早期研究IL-11的過(guò)程中，研究者偶然觀察到IL-11在老年嚙齒動(dòng)物組織中上調(diào)，這一發(fā)現(xiàn)讓研究者猜想IL-11與衰老有正相關(guān)的關(guān)系，于是促成了一項(xiàng)為期六年（2017-2023）的研究，探討IL11與健康壽命和壽命的關(guān)系。在此期間，研究者發(fā)現(xiàn)IL-11屬于衰老相關(guān)分泌表型，并且能夠直接刺激肺成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞的衰老。

       這項(xiàng)研究的論文在2023年發(fā)表，其中寫(xiě)到了與生物年齡最密切相關(guān)的生物標(biāo)志物包括表觀遺傳時(shí)鐘、端粒長(zhǎng)度和線粒體DNA (mtDNA)?拷貝數(shù)，之后，研究者使用使用肝臟特異性表觀遺傳時(shí)鐘來(lái)預(yù)測(cè)兩歲IL-11RA1 -/-和野生型小鼠的實(shí)際年齡，看看IL-11RA缺失是否能延緩衰老。結(jié)果估計(jì)，IL-11RA1 -/-基因型的小鼠比野生型小鼠的實(shí)際年齡年輕55周，如圖所示，差異非常明顯。

       （圖片來(lái)源：Inhibition of an immunometabolic axis of mTORC1 activation extends mammalian healthspan）

       之后更加有意思的結(jié)果是，IL-11-/-小鼠可免受年齡相關(guān)的肥胖和虛弱的影響，到了年齡不發(fā)胖。與年老野生型小鼠相比，年老雌性IL-11 -/-小鼠顯得更瘦，體重更輕(相比而言低27%)，脂肪量更少(相比而言低72%)，但瘦體重保持不變。如圖所示。

（圖片來(lái)源：Inhibition of an immunometabolic axis of mTORC1 activation extends mammalian healthspan）

       除此之外，刪除IL-11可改善年老小鼠的新陳代謝。IL-11-/-小鼠的膽固醇，甘油三酯這些水平相比野生型小鼠都更低。

       總而言之，IL-11抑制具有顯著的非代謝益處，包括減少前庭功能障礙、視力喪失、皮毛色素脫失和肌肉減少癥：這提示在整個(gè)生物體層面，它的抑制會(huì)使得健康壽命均有所改善。

       nature portfolio在去年也發(fā)了一篇相關(guān)的論文——《Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan》，進(jìn)一步強(qiáng)化了IL-11抗衰老的觀點(diǎn)。

       這里我們選擇IL-11可以直接延長(zhǎng)壽命的章節(jié)去看：研究者以75周齡雄性和雌性小鼠為研究對(duì)象，去研究IL-11抑制對(duì)小鼠晚年壽命的影響。這些小鼠被分配接受每月注射抗IL-11或IgG直至死亡。

       最后結(jié)果表明，匯總分析顯示，接受抗IL-11治療的小鼠壽命顯著延長(zhǎng)：中位壽命上，IgG對(duì)照組為120.9周；X203（一種抗IL-11抗體）組為155.6周。此外，IL-11缺失型小鼠腫瘤患病率顯著下降：野生型小鼠方面，84只小鼠中有49只患有腫瘤；IL-11?/?小鼠方面，25只小鼠中有3只患有腫瘤。

       大致情況就是如此，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)層面，已經(jīng)基本驗(yàn)證了IL-11抗衰老的特性。

03

Calico Life Sciences情況

       Calico是加州人壽公司的縮寫(xiě)，2013年成立，2015?年，它與谷歌的其他姊妹部門(mén)一起并入Alphabet。眾所周知，抗衰老的研究是一項(xiàng)曠日持久的研究，目前人類對(duì)這方面的認(rèn)識(shí)尚很淺薄。Calico表示，該公司的目標(biāo)是專注于長(zhǎng)期科學(xué)研究，預(yù)計(jì)在10年或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)不會(huì)產(chǎn)生成果，因此在成立后的頭五年沒(méi)有任何可報(bào)告的內(nèi)容。

       不過(guò)它并不缺少合作對(duì)象。2014年，Calico和AbbVie宣布開(kāi)展一項(xiàng)研發(fā)合作，重點(diǎn)關(guān)注衰老以及與年齡相關(guān)的疾病，例如神經(jīng)退行性疾病和癌癥。截至2021年，兩家公司已承諾為該合作投資超過(guò)10億美元。2023年10月，兩家公司在nature上發(fā)表了臨床前研究結(jié)果，表明由AbbVie和?Calico聯(lián)合開(kāi)發(fā)的PTPN2/N1磷酸酶抑制劑——ABBV-CLS-484僅在小鼠中引發(fā)癌癥和免疫細(xì)胞的強(qiáng)大雙重反應(yīng)。它也是是第一個(gè)進(jìn)入癌癥臨床試驗(yàn)的活性位點(diǎn)磷酸酶抑制劑。?

       關(guān)于與邁威生物的合作，Calico這里并沒(méi)有披露太多細(xì)節(jié)。

       結(jié)語(yǔ)：邁威生物的9MW3811如果真的有著抗衰老的潛力，那么這將成為一個(gè)顛覆性的藥物，實(shí)現(xiàn)人類一直以來(lái)想要實(shí)現(xiàn)的長(zhǎng)壽夢(mèng)想。當(dāng)然，作為一個(gè)first in class藥物，臨床試驗(yàn)還需要做曠日持久的時(shí)間，不會(huì)在短期內(nèi)看到結(jié)果。