長(zhǎng)效多肽側(cè)鏈的修飾作用體現(xiàn)在通過(guò)化學(xué)連接改變多肽的理化性質(zhì)與生物學(xué)特性，延長(zhǎng)其體內(nèi)半衰期并增強(qiáng)穩(wěn)定性，解決天然多肽藥物代謝快、給藥頻繁的問(wèn)題，為多肽藥物的長(zhǎng)效化提供關(guān)鍵技術(shù)支撐。
聚乙二醇（PEG）側(cè)鏈的修飾是最常用策略。將PEG鏈（分子量5k-40kDa）通過(guò)酰胺鍵或二硫鍵連接到多肽的氨基或巰基上，可增加多肽的分子量，減少腎臟清除速率，同時(shí)形成空間屏障保護(hù)多肽免受蛋白酶降解。這種修飾使多肽藥物的半衰期從幾小時(shí)延長(zhǎng)至數(shù)天甚至數(shù)周，如生長(zhǎng)激素 釋放激素經(jīng)PEG修飾后，給藥周期從每天1次延長(zhǎng)至每周1次，且生物利用度保持在80%以上。
脂肪酸側(cè)鏈的修飾側(cè)重改善脂溶性。引入C16-C18長(zhǎng)鏈脂肪酸（如棕櫚酸），可使多肽與血清白蛋白結(jié)合，形成復(fù)合物后延緩釋放，這種結(jié)合具有可逆性，確保藥物緩慢釋放進(jìn)入作用位點(diǎn)。在胰島素類似物的修飾中，棕櫚酰側(cè)鏈?zhǔn)挂葝u素在皮下形成六聚體，緩慢解離為單體發(fā)揮作用，使作用時(shí)間延長(zhǎng)至24小時(shí)以上，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效控糖。
糖基側(cè)鏈的修飾增強(qiáng)穩(wěn)定性。通過(guò)糖基轉(zhuǎn)移酶將單糖或寡糖連接到多肽的絲氨酸、蘇氨酸殘基上，可增強(qiáng)多肽對(duì)熱、pH變化的耐受性，同時(shí)減少免疫原性。在疫苗多肽的修飾中，糖基側(cè)鏈可增強(qiáng)多肽與抗原呈遞細(xì)胞的結(jié)合，提升免疫應(yīng)答強(qiáng)度，這種修飾使疫苗的保護(hù)期延長(zhǎng)3-6個(gè)月。
修飾位點(diǎn)的選擇性是效果關(guān)鍵。長(zhǎng)效多肽側(cè)鏈的修飾需避開(kāi)多肽的活性中心，通過(guò)定點(diǎn)突變引入反應(yīng)位點(diǎn)（如半胱氨酸），確保修飾后不影響多肽與靶點(diǎn)的結(jié)合。采用點(diǎn)擊化學(xué)（如疊氮-炔基環(huán)加成）實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)連接，可使修飾效率達(dá)95%以上，避免隨機(jī)修飾導(dǎo)致的活性不均一。
長(zhǎng)效多肽側(cè)鏈的修飾作用，本質(zhì)是通過(guò)化學(xué)手段賦予多肽新的理化特性，在保留生物活性的基礎(chǔ)上解決其藥代動(dòng)力學(xué)缺陷，這種修飾技術(shù)推動(dòng)了多肽藥物從短期治療向長(zhǎng)效管理的跨越，拓展了多肽藥物的應(yīng)用范圍。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
