蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein-protein interaction，PPI）是所有關(guān)鍵生物過程的核心。因此，設(shè)計(jì)出能夠精準(zhǔn)結(jié)合特定蛋白質(zhì)的結(jié)合蛋白（Binder），是蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域的圣杯。然而，由于決定蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)特征的復(fù)雜性，使其設(shè)計(jì)頗具挑戰(zhàn)性，傳統(tǒng)方法往往需要耗時(shí)數(shù)月，成功率卻不足 1%。
而現(xiàn)在，Nature 期刊最新發(fā)表的一篇論文中提出的 BindCraft 技術(shù)徹底顛覆了這一局面--僅需一次計(jì)算設(shè)計(jì)，甚至無需實(shí)驗(yàn)優(yōu)化，即可獲得高效結(jié)合蛋白，成功率高達(dá) 10%-100%！
該研究于 2025 年 8 月 27 日發(fā)表于 Nature 期刊，論文題為：One-shot design of functional protein binders with BindCraft。論文作者來自洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院和麻省理工學(xué)院等機(jī)構(gòu)。
該研究開發(fā)了一個(gè)名為 BindCraft 的蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)平臺(tái)，可實(shí)現(xiàn)功能性結(jié)合蛋白的一次性設(shè)計(jì)。這是一個(gè)開源且自動(dòng)化的從頭設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)結(jié)合劑的流程，其成功率在 10%-100% 之間。BindCraft 利用 AlphaFold2 的權(quán)重來生成具有納摩爾級(jí)的高親和力的蛋白結(jié)合劑，無需進(jìn)行高通量篩選或?qū)嶒?yàn)優(yōu)化，即使在沒有已知結(jié)合位點(diǎn)的情況下也是如此。
使用 BindCraft，研究團(tuán)隊(duì)成功設(shè)計(jì)出了靶向一系列具有挑戰(zhàn)性的靶標(biāo)的結(jié)合劑，包括細(xì)胞表面受體、常見過敏原、從頭設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)以及多結(jié)構(gòu)域核酸酶（例如CRISPR-Cas9）。研究團(tuán)隊(duì)通過降低患者來源樣本中 IgE 對(duì)樺樹花粉過敏原的結(jié)合、調(diào)節(jié) Cas9 基因編輯活性以及降低食源性細(xì)菌腸毒素的細(xì)胞毒性，展示了這些從頭設(shè)計(jì)的蛋白結(jié)合劑的功能和治療潛力。最后，研究團(tuán)隊(duì)利用設(shè)計(jì)的細(xì)胞表面受體特異性結(jié)合蛋白來重新定向腺相關(guān)病毒（AAV）衣殼，以實(shí)現(xiàn)靶向基因遞送。這項(xiàng)研究在計(jì)算設(shè)計(jì)方面朝著"one design-one binder"的方法邁出了重要的一步，在治療學(xué)、診斷學(xué)和生物技術(shù)領(lǐng)域具有巨大的潛力。
BindCraft 的核心突破在于逆向改造蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè) AI 模型--AlphaFold2。傳統(tǒng)方法需人工設(shè)計(jì)數(shù)百萬候選分子，再進(jìn)行進(jìn)一步篩選，而 BindCraft 直接通過反向傳播算法，讓 AI 從目標(biāo)蛋白結(jié)構(gòu)"倒推"出匹配的全新結(jié)合蛋白。
BindCraft 通過動(dòng)態(tài)建模（靶點(diǎn)與結(jié)合蛋白同步優(yōu)化結(jié)構(gòu)）、智能進(jìn)化（用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)迭代優(yōu)化蛋白表面氨基酸）、雙重過濾（AlphaFold 置信度+物理規(guī)則雙重質(zhì)檢，淘汰不可靠設(shè)計(jì)）實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)效率的顯著提升。成功率高達(dá) 10%-100%，平均可達(dá) 46.3%，設(shè)計(jì)的結(jié)合蛋白的結(jié)合強(qiáng)度可達(dá)納摩爾級(jí)，相當(dāng)于抗體藥物水平。
為了驗(yàn)證 BindCraft 設(shè)計(jì)的結(jié)合蛋白的實(shí)際效果，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)細(xì)胞表面受體、常見過敏原、從頭設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)以及多結(jié)構(gòu)域核酸酶（例如CRISPR-Cas9）進(jìn)行了一系列設(shè)計(jì)和測(cè)試。
1、設(shè)計(jì)抗體藥物：研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)具有治療意義的細(xì)胞表面受體設(shè)計(jì)了結(jié)合蛋白，包括 PD-1、PD-L1、IFNAR2、CD45 等，無需進(jìn)行大量設(shè)計(jì)和篩選，即可找到親和力達(dá)納摩爾級(jí)別的結(jié)合蛋白，有望加速抗體藥物開發(fā)。
2、阻斷過敏原：研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)常見的過敏問題進(jìn)行了研究，針對(duì)樺樹花粉過敏原 Bet v1 設(shè)計(jì)的結(jié)合蛋白，成功插入了其抗原口袋，患者血清測(cè)試顯示阻斷 50% 過敏抗體結(jié)合；針對(duì)塵螨過敏原 Der f7 和 Derf21 設(shè)計(jì)的結(jié)合蛋白，精準(zhǔn)覆蓋了致病表位，晶體結(jié)構(gòu)證實(shí)與設(shè)計(jì)模型誤差僅 0.3 納米。
3、調(diào)控 CRISPR 基因編輯：針對(duì)基因編輯工具 CRISPR-Cas9 的脫靶風(fēng)險(xiǎn)，研究團(tuán)隊(duì)使用 BindCraft 設(shè)計(jì)了全新抑制蛋白，結(jié)果顯示，設(shè)計(jì)蛋白能夠精準(zhǔn)結(jié)合到 Cas9 的 REC1 核酸結(jié)合域，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其顯著降低了 CRISPR-Cas9 對(duì) HEK293 細(xì)胞的基因編輯活性。
4、中和致命細(xì)菌毒素：針對(duì)食物中毒病原體產(chǎn)氣莢膜梭菌的穿孔毒素 CpE，設(shè)計(jì)蛋白鎖定了細(xì)胞表面受體 CLDN1，從而阻斷了毒素結(jié)合位點(diǎn)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其完全消除了毒素導(dǎo)致的細(xì)胞死亡，效果等同天然抑制劑。
5、改造 AAV：為了提高 AAV 的基因遞送能力，研究團(tuán)隊(duì)使用 BindCraft 設(shè)計(jì)了靶向 HER2 和 PD-L1 的微型結(jié)合蛋白，將其整合到 AAV 衣殼，這種改造的 AAV 能夠特異性靶向表達(dá)這兩種蛋白的癌細(xì)胞。
總的來說，BindCraft 不僅解決了蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域長(zhǎng)期以來的成功率瓶頸，更在過敏治療、基因編輯安全調(diào)控、中和致命毒素、靶向基因治療等場(chǎng)景給出直接解決方案。此外，研究團(tuán)隊(duì)開源了該技術(shù)，讓普通實(shí)驗(yàn)室也能過設(shè)計(jì)定制蛋白質(zhì)。這項(xiàng)研究在計(jì)算設(shè)計(jì)方面朝著"one design-one binder"的方法邁出了重要一步，有望重塑藥物開發(fā)、疾病診斷和治療以及生物技術(shù)領(lǐng)域的未來。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09429-6
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