近年來(lái)，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）在抑制HIV復(fù)制方面取得了顯著進(jìn)展，顯著延長(zhǎng)了艾滋病患者的壽命，但該療法同時(shí)也帶來(lái)了嚴(yán)重的副作用，并導(dǎo)致大量耐藥病例的出現(xiàn)。CD4作為HIV進(jìn)入宿主細(xì)胞的主要受體，一直是HIV藥物研發(fā)的重點(diǎn)靶點(diǎn)。然而，目前唯一的CD4抗體藥物在抑制HIV病毒的廣譜性和效率上仍存在不足，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。因此，探索更有效、更廣譜的中和抗體成為當(dāng)務(wù)之急。
近日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院吳稚偉、吳喜林的課題組在這一領(lǐng)域取得了重要突破?；谡n題組原創(chuàng)性的納米抗體發(fā)現(xiàn)和工程改造平臺(tái)，他們通過(guò)羊駝免疫和高通量噬菌體展示技術(shù)，成功從羊駝體內(nèi)分離出一系列CD4納米抗體。其中，Nb457在治療HIV感染方面展現(xiàn)出巨大潛力，在檢測(cè)的代表全球117株HIV假病毒里，只有一株病毒不能抑制，廣譜性為99.1%，抗病毒活性為pM級(jí)，Nb457納米抗體的廣譜性和抗病毒活性明顯優(yōu)于現(xiàn)有的HIV中和抗體。相關(guān)結(jié)果以題為"Highly potent and broadly neutralizing anti-CD4 trimeric nanobodies inhibit HIV-1 infection by inducing CD4 conformational alteration"在線發(fā)表在Nature Communications。
尤為引人注目的是，在HIV-1活病毒測(cè)試中，雖然Nb457和現(xiàn)有的CD4抗體藥物（Iblizumab）都無(wú)法實(shí)現(xiàn)病毒的完全中和，但經(jīng)過(guò)工程化改造的"烏紗帽"型三聚體納米抗體Nb457-NbHSA-Nb457卻實(shí)現(xiàn)了病毒的100%完全抑制。這一發(fā)現(xiàn)提示新型的"烏紗帽"型工程改造后的納米抗體可以更好的抑制病毒感染同時(shí)不易引發(fā)HIV的病毒耐藥逃逸。
基于前期構(gòu)建的HIV感染的免疫系統(tǒng)人源化小鼠，課題組進(jìn)一步開展了Nb457的體內(nèi)藥效評(píng)估實(shí)驗(yàn)和耐藥實(shí)驗(yàn)；實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，"烏紗帽"型三聚體納米抗體Nb457-NbHSA-Nb457的治療效果顯著，在一些治療小鼠中幾乎檢測(cè)不到HIV病毒，并未觀察到耐藥突變。這表明"烏紗帽"型Nb457納米抗體明顯降低了病毒逃逸的可能性，極大地避免了耐藥性的產(chǎn)生，同時(shí)也說(shuō)明"烏紗帽"Nb457納米抗體可以作為一種極有前途的HIV候選藥物。
為了深入解析納米抗體的作用機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了晶體結(jié)構(gòu)解析。他們觀察到Nb457通過(guò)與CD4結(jié)合，誘導(dǎo)了CD4的D1結(jié)構(gòu)域構(gòu)象改變，從而有效地阻礙了HIV-1的gp120與CD4細(xì)胞的結(jié)合。同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)Nb457的表位位于MHC-II結(jié)合位點(diǎn)的另一側(cè)，避免了對(duì)MHC-II結(jié)合的干擾，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)結(jié)果也驗(yàn)證了這一點(diǎn)，表明Nb457具有良好的安全性。
本研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了抗CD4納米抗體在HIV治療中的高效且廣譜的效果，對(duì)推進(jìn)HIV的臨床治療具有重要意義。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院吳稚偉教授和吳喜林助理教授、清華大學(xué)張林琦教授、天津大學(xué)王亞鑫副教授和中科院武漢病毒所劉雅蘭副研究員為論文的共同通訊作者；南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生朱林靜、黃碧蓮為本文共同第一作者。同時(shí)特別感謝南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院鄭鵬教授、南京市第二醫(yī)院魏洪霞主任和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院薛婧研究員等的大力支持。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金(No.32370988, 31970149 and U22A20335) 和江蘇省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(Grant# ZDA2020014)，國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2023YFC2306600)，國(guó)家十三五傳染病重大專項(xiàng)(2018ZX10301406)等項(xiàng)目的支持。
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