美國(guó)FDA是全球最嚴(yán)苛的藥政監(jiān)管機(jī)構(gòu)之一，一直致力于全面保障美國(guó)本土消費(fèi)者的健康和安全。 隨著藥品生產(chǎn)、流通和使用的日益全球化，中國(guó)作為原藥料和制劑出口大國(guó)，而美國(guó)作為原料藥和仿制藥制劑的主要進(jìn)口國(guó)，因此對(duì)美國(guó)本土以外的原料藥和仿制藥藥品生產(chǎn)企業(yè)受到的監(jiān)管越來越嚴(yán)苛；另一方面，全球化藥品生產(chǎn)供應(yīng)鏈帶來不斷的挑戰(zhàn)，中國(guó)國(guó)內(nèi)的制劑企業(yè)也在不斷創(chuàng)新和發(fā)展，持續(xù)加大國(guó)際化認(rèn)證和注冊(cè)布局和投入，試圖努力進(jìn)軍美國(guó)市場(chǎng)。與此同時(shí)FDA也不斷調(diào)整監(jiān)管策略，加強(qiáng)對(duì)海外工廠的檢查和監(jiān)督，確保消費(fèi)者可獲得安全有效的藥品。這種相互推動(dòng)的貿(mào)易發(fā)展和有所沖突的監(jiān)管博弈的沖突在近幾年發(fā)生了更多的新趨勢(shì)。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2016年中國(guó)藥企獲得FDA批準(zhǔn)的ANDA文號(hào)共有22個(gè)，2017年，中國(guó)獲得批準(zhǔn)的ANDA數(shù)目為38個(gè)，2018年該數(shù)字上升至78個(gè)；更多詳細(xì)情況請(qǐng)閱讀《中國(guó)制藥企業(yè)2018年度獲批美國(guó)ANDA業(yè)績(jī)盤點(diǎn)》一文。
FDA對(duì)制藥企業(yè)的監(jiān)管行為的后果主要體現(xiàn)在 483 表（現(xiàn)場(chǎng)觀察報(bào)告）、警告信、進(jìn)口警報(bào)等方式。首先，我們先大致了解一下這幾種最常見的監(jiān)管方式的基本情況：
★483表
483表即現(xiàn)場(chǎng)觀察報(bào)告"Inspectional Observations"，這份表格編號(hào)是"Form 483"，因此習(xí)慣稱之為483表。 FDA檢查官在檢查（inspection）中，如有任何觀察項(xiàng)（Observation），則會(huì)當(dāng)場(chǎng)出具FDA 483表。483表就是FDA 檢查官根據(jù)cGMP 規(guī)范和相關(guān)技術(shù)指南的要求，對(duì)醫(yī)藥企業(yè)的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查過程中所發(fā)現(xiàn)的不符合cGMP 規(guī)范要求所列出的缺陷問題。483表一般是不公開的，只有企業(yè)自己收到。除非FDA認(rèn)為有必要，會(huì)在FDA官網(wǎng)公開部分483表。
★警告信（Warning Letter）
FDA 警告信是用以通知被監(jiān)管者在FDA的檢查中或調(diào)查中有被記錄在案的違法事實(shí)的一種信件。一般情況下，收到483表后，企業(yè)要確保在15個(gè)工作日內(nèi)進(jìn)行書面回復(fù)；如果回復(fù)被FDA認(rèn)可，則不會(huì)上升為警告信，如果FDA認(rèn)為企業(yè)對(duì)483表的回復(fù)不充分，F(xiàn)DA會(huì)開警告信。警告信是公開在FDA官網(wǎng)上面的，所有人都可以看到。
★進(jìn)口警報(bào)（Import alert）
進(jìn)口警報(bào)也稱為進(jìn)口禁令，如果進(jìn)口美國(guó)的產(chǎn)品出現(xiàn)違反FDA法律條款時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)發(fā)出進(jìn)口警報(bào)通知FDA當(dāng)?shù)芈殕T和公眾，以說明FDA有充足的證據(jù)對(duì)產(chǎn)品施行無檢測(cè)扣押（DWPE）。這些違反行為可能與產(chǎn)品本身、生產(chǎn)商、運(yùn)輸和或其他信息有關(guān)。
進(jìn)口警報(bào)中有兩種形式，即 DWPE 或 DWPE with surveillance，DWPE，Detention Without Physical Examination, 即為無需查驗(yàn)分析即可被直接扣押。列入進(jìn)口警報(bào)黑名單上的藥品，無需查驗(yàn)分析即可被直接扣押，這樣肯定會(huì)對(duì)企業(yè)造成聲譽(yù)和經(jīng)濟(jì)上的損失；DWPE with surveillance即DWPE并增加部分監(jiān)督監(jiān)管活動(dòng)。
進(jìn)口警告編號(hào)是由FDA發(fā)布的，前兩位數(shù)字代表產(chǎn)品的行業(yè)代碼。例如，任何與人用藥品有關(guān)的進(jìn)口警告都是由66開頭的（如圖1），本文重點(diǎn)梳理的主要是66-40，Detention Without Physical Examination of Drugs From Firms Which Have Not Met Drug GMPs，即"自動(dòng)扣押違反cGMP企業(yè)的藥品"。
圖1 FDA進(jìn)口警報(bào)分類表
我們對(duì)歷年來國(guó)內(nèi)企業(yè)收到的進(jìn)口警報(bào)數(shù)作了簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)（見圖2），十年間，進(jìn)口警報(bào)數(shù)略有起伏，但總體是上揚(yáng)的趨勢(shì)。從圖2可以看出明顯的趨勢(shì)：在2015年以前，盡管FDA也對(duì)中國(guó)輸入美國(guó)市場(chǎng)的藥品采取一定數(shù)量的進(jìn)口警報(bào)措施，但是總體處于較低水平，而且波動(dòng)不大。自2016年開始，在連續(xù)三年中FDA對(duì)中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)采取了更加嚴(yán)格的監(jiān)管措施，甚至對(duì)很多企業(yè)檢查后不等483表的回復(fù)情況，直接簽發(fā)進(jìn)口警告。這些信息都透漏出，中美政治局勢(shì)和貿(mào)易戰(zhàn)對(duì)藥品國(guó)際貿(mào)易的顯著影響。
FDA進(jìn)口警報(bào)與警告信簽發(fā)關(guān)系并非永遠(yuǎn)完全一致的關(guān)系。一般情況下，發(fā)出進(jìn)口警報(bào)前會(huì)先發(fā)出警告信，但也存在嚴(yán)重違規(guī)的情況下或其它原因直接發(fā)出進(jìn)口警報(bào)。
圖2 歷年來國(guó)內(nèi)企業(yè)進(jìn)口警報(bào)數(shù)
在2018年，F(xiàn)DA66-40進(jìn)口警報(bào)黑名單中共有國(guó)內(nèi)18家企業(yè)上榜（詳見表1），其中多家收到了FDA的警告信，如宜城市共同藥業(yè)有限公司、云南麗江映華、佛山市晉雄科技、吉林省舒蘭合成藥業(yè)股份有限公司、四川菲德力制藥、河南利華制藥有限公司、杭州嘉日用品有限公司、浙江華海藥業(yè)等。
表1 2018年國(guó)內(nèi)企業(yè)進(jìn)口警報(bào)情況表
從上面信息可以看出，隨著中美貿(mào)易戰(zhàn)的持續(xù)加劇，中國(guó)藥品企業(yè)想把產(chǎn)品銷售到美國(guó)市場(chǎng)會(huì)遇到越來越大的困難和阻力。另外一個(gè)方面，也提醒中國(guó)境內(nèi)企業(yè)，要持續(xù)加大技術(shù)研發(fā)力度和提升合規(guī)水平，努力在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中爭(zhēng)取優(yōu)勢(shì)資源和位置，這樣才可以在日益激烈的競(jìng)爭(zhēng)中，處于優(yōu)勢(shì)地位。
參考文獻(xiàn)：FDA官網(wǎng)信息
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。
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