從中美貿(mào)易談判看中國藥品管理部分問題的未來發(fā)展

       隨著2019年8月26日《藥品管理法》新修訂版本的頒布和生效，中國藥品管理進(jìn)入一個(gè)新的歷史階段。近期，國家藥監(jiān)局連續(xù)發(fā)布《藥品注冊管理辦法》（征求意見稿）、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（征求意見稿）和《藥品經(jīng)營監(jiān)督管理辦法》（征求意見稿）以及其他文件；隨著這些文件的發(fā)布，中國藥品監(jiān)管新局面在逐步形成。

       而在2020年1月15日，中美貿(mào)易談判第一階段文本（全稱是《中華人民共和國政府和美利堅(jiān)合眾國政府經(jīng)濟(jì)貿(mào)易協(xié)議》）全文公布，其中不可避免的涉及了部分藥品管理?xiàng)l款。這份重要的國際間協(xié)議對于中國藥政管理也會(huì)產(chǎn)生很多影響，并對正在修訂的上述法規(guī)產(chǎn)生影響。現(xiàn)在筆者為各位梳理要點(diǎn)，解析文本，期望可以為制藥同仁提供參考。

       文本要點(diǎn)1-中美就藥品專利事宜達(dá)成協(xié)議，推進(jìn)藥品專利規(guī)范進(jìn)行

       在《中華人民共和國政府和美利堅(jiān)合眾國政府經(jīng)濟(jì)貿(mào)易協(xié)議》第三節(jié)藥品相關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)部分，提到：藥品事關(guān)人民生命健康，尋找治療和治愈疾病的新方法的需求持續(xù)存在，例如針對癌癥、糖尿病、高血壓和中風(fēng)等。為促進(jìn)中美雙方在醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新與合作，更好滿足患者需要，雙方應(yīng)為藥品相關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，包括專利以及為滿足上市審批條件而提交的未經(jīng)披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)或其他數(shù)據(jù)，提供有效保護(hù)和執(zhí)法。

       解析：從上面內(nèi)容看，中美達(dá)成的協(xié)議對于藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)給與重點(diǎn)關(guān)注。預(yù)計(jì)這項(xiàng)政策對于知識(shí)產(chǎn)權(quán)隊(duì)伍強(qiáng)悍、專利布局深遠(yuǎn)的企業(yè)會(huì)是重大利好；而對于部分創(chuàng)新藥品企業(yè)，如果所持產(chǎn)品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)不是很清晰，或者存在潛在侵權(quán)問題，估計(jì)會(huì)被打壓。當(dāng)然從長遠(yuǎn)看，對于提升中國制藥企業(yè)的產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)，增加創(chuàng)新力的培養(yǎng)是有利的。

       第1.10條 考慮補(bǔ)充數(shù)據(jù)

       一、中國應(yīng)允許藥品專利申請人在專利審查程序、專利復(fù)審程序和司法程序中，依靠補(bǔ)充數(shù)據(jù)來滿足可專利性的相關(guān)要求，包括對公開充分和創(chuàng)造性的要求。

       解析：這部分條款，意味著專利申請人在工作過程中有多次補(bǔ)充數(shù)據(jù)的機(jī)會(huì)。在司法程序中的多次補(bǔ)充機(jī)會(huì)，對于專利持有人會(huì)更有利，預(yù)估專利訴訟官司有延長趨勢。

       二、美國確認(rèn)，美國現(xiàn)行措施給予與本條款規(guī)定內(nèi)容同等的待遇。

       第1.11條 專利糾紛早期解決的有效機(jī)制

       一、作為批準(zhǔn)包括生物藥在內(nèi)的藥品上市的條件，如果中國允許原始提交安全性與有效性信息的人以外的其他人，依靠之前已經(jīng)獲批產(chǎn)品的安全性和有效性的證據(jù)或信息，例如在中國或其他國家、地區(qū)已獲上市批準(zhǔn)的證據(jù)，中國應(yīng)：（一）規(guī)定制度，以通知專利權(quán)人、被許可人或上市許可持有人，上述其他人正在已獲批產(chǎn)品或其獲批使用方法所適用的專利有效期內(nèi)尋求上市該產(chǎn)品；（二）規(guī)定足夠的時(shí)間和機(jī)會(huì)，讓該專利權(quán)人在被指控侵權(quán)的產(chǎn)品上市之前尋求（三）段中提供的救濟(jì)；以及（三）規(guī)定司法或行政程序和快速救濟(jì)，例如行為保全措施或與之相當(dāng)?shù)挠行У呐R時(shí)措施，以便及時(shí)解決關(guān)于獲批藥品或其獲批使用方法所適用的專利的有效性或侵權(quán)的糾紛。

       解析：從上面內(nèi)容看，針對這些涉及藥品審評過程中的專利糾紛，需要國家藥監(jiān)局在藥品注冊管理辦法中給予原則性規(guī)定，并專門出臺(tái)制度來管理藥品審評審批過程中的專利糾紛。

       ◆《藥品注冊管理辦法》（2007版-現(xiàn)行版）雖然沒有明確規(guī)定采用專利鏈接制度，但是采用了一個(gè)折中條款。

       第十八條 申請人應(yīng)當(dāng)對其申請注冊的藥物或者使用的處方、工藝、用途等，提供申請人或者他人在中國的專利及其權(quán)屬狀態(tài)的說明；他人在中國存在專利的，申請人應(yīng)當(dāng)提交對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明。對申請人提交的說明或者聲明，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)在行政機(jī)關(guān)網(wǎng)站予以公示。

       藥品注冊過程中發(fā)生專利權(quán)糾紛的，按照有關(guān)專利的法律法規(guī)解決。

       第十九條 對他人已獲得中國專利權(quán)的藥品，申請人可以在該藥品專利期屆滿前2 年內(nèi)提出注冊申請。國家食品藥品監(jiān)督管理局按照本辦法予以審查，符合規(guī)定的，在專利期滿后核發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)、《進(jìn)口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》。

       ◆核實(shí)了《藥品注冊管理辦法（征求意見稿）》20191210草案，目前草案第三稿沒有涉及任何專利鏈接制度信息，也沒有針對藥品審評注冊階段知識(shí)產(chǎn)權(quán)爭議的條款。

       ◆核實(shí)了《中華人民共和國藥品管理法》（20190826修訂稿），也對涉及藥品專利沒有任何規(guī)定。

       初步估計(jì)上述兩部法規(guī)要修訂，增加類似相關(guān)內(nèi)容。

       ◆檢索CDE官網(wǎng)，只發(fā)現(xiàn)一條 20090819的通知：為方便注冊申請人瀏覽查詢藥品注冊相關(guān)專利信息，我中心特在CDE網(wǎng)站主頁"服務(wù)大廳"欄目增設(shè)SFDA網(wǎng)站"藥品注冊相關(guān)專利信息公開公示專欄"鏈接，敬請關(guān)注。

       從NMPA數(shù)據(jù)庫，雖然有一個(gè)數(shù)據(jù)庫名為"藥品注冊相關(guān)專利信息公開公示"，但是這個(gè)數(shù)據(jù)庫的完善性和相關(guān)關(guān)聯(lián)性很差。

       例如下面是美國FDA的OB（橙皮書）檢索途徑，可以看到下面和專利相關(guān)的檢索入口。但是國內(nèi)目前還沒有建立如此便捷的專利鏈接制度。

       二、中國應(yīng)在全國范圍內(nèi)建立與上述第一段相符的藥品相關(guān)制度，包括規(guī)定專利權(quán)人、被許可人或上市許可持有人有權(quán)在被指控侵權(quán)的產(chǎn)品獲得上市許可前提起訴訟，就可適用專利的有效性或侵權(quán)的糾紛解決尋求民事司法程序和快速救濟(jì)。中國還可提供行政程序解決此類糾紛。

       解析：根據(jù)上面這條解析，估計(jì)藥品審批制度、知識(shí)產(chǎn)權(quán)法都需要做適當(dāng)調(diào)整。

       目前雖然在《藥品注冊管理辦法》（2007版）中要求藥品注冊申請人提供不侵權(quán)的聲明，但是在藥品審評審批過程中，一般采用―――Bolar例外原則。因?yàn)閷τ谒幤穪碚f，由于藥品在上市之前必須經(jīng)過漫長的立項(xiàng)、各類技術(shù)研究、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)和行政審批過程。所以，如果等到藥品專利權(quán)屆滿后才允許注冊報(bào)批，那就意味著在注冊報(bào)批的幾年時(shí)間里，盡管專利權(quán)已經(jīng)到期，但其他人仍然無法使用該過期專利獲得利益，這在無形中等于延長了專利權(quán)的保護(hù)期，對公眾顯然是不合理的。對于這些支持藥品研發(fā)，而不支持藥品商業(yè)化銷售的行為，是否侵權(quán)，在本次中美貿(mào)易談判后，會(huì)得到更清晰界定。

       三、美國確認(rèn)，美國現(xiàn)行措施給予與本條款規(guī)定內(nèi)容同等的待遇。

       第四節(jié) 專利

       第1.12條 專利有效期的延長

       一、雙方應(yīng)規(guī)定延長專利有效期以補(bǔ)償專利授權(quán)或藥品上市審批過程中的不合理延遲。

       解析：這段怎么說呢？雖然國內(nèi)CDE一直在持續(xù)投入資源加快審評審批，力求審評審批時(shí)間符合相關(guān)規(guī)定，但是不合理的延遲一直存在。而對于不合理的延遲，估計(jì)國內(nèi)企業(yè)有更痛苦的感受和發(fā)言權(quán)。

       二、（一）中國在專利權(quán)人的請求下，應(yīng)延長專利的有效期，以補(bǔ)償在專利授權(quán)過程中并非由申請人引起的不合理延遲。就本條規(guī)定而言，不合理延遲應(yīng)至少包含，自在中國提交申請之日起4年內(nèi)或要求審查申請后3年內(nèi)未被授予專利權(quán)，以較晚日期為準(zhǔn)。

       解析：這一條很清晰。凡是由于行政效率低造成的專利有效期縮短問題，應(yīng)該給與合適補(bǔ)償。進(jìn)而，導(dǎo)致仿制藥公司會(huì)受到更多影響，仿制藥上市步伐會(huì)減緩；而原研公司或者專利持有人可以利用這些條款享受更長時(shí)間的壟斷利潤。

       （二）對于在中國獲批上市的新藥產(chǎn)品及其制造和使用方法的專利，應(yīng)專利權(quán)人的請求，中國應(yīng)對新藥產(chǎn)品專利、其獲批使用方法或制造方法的專利有效期或?qū)＠麢?quán)有效期提供調(diào)整，以補(bǔ)償由該產(chǎn)品首次在中國商用的上市審批程序給專利權(quán)人造成的專利有效期的不合理縮減。任何此種調(diào)整都應(yīng)在同等的限制和例外條件下，授予原專利中適用于獲批產(chǎn)品及使用方法的對產(chǎn)品、其使用方法或制造方法的專利主張的全部專有權(quán)。中國可限制這種調(diào)整至最多不超過5年，且自在中國上市批準(zhǔn)日起專利總有效期不超過14年。

       解析：無論如何，上述條款一旦落地，都會(huì)對創(chuàng)新藥公司或者專利持有人產(chǎn)生很強(qiáng)的保護(hù)作用，并進(jìn)而促進(jìn)藥品研發(fā)創(chuàng)新的積極性。但是，在短期內(nèi)，對于國內(nèi)某些搶仿的企業(yè)會(huì)產(chǎn)生不利影響。估計(jì)很多研發(fā)公司開始評估自己項(xiàng)目受到的影響，以判斷后期投入和上市延遲時(shí)間。

       三、美國確認(rèn)，美國現(xiàn)行措施給予與本條款規(guī)定內(nèi)容同等的待遇。

       第七節(jié) 盜版和假冒產(chǎn)品的生產(chǎn)和出口

       第1.18條 假冒藥

       一、雙方應(yīng)采取有效和迅速的執(zhí)法行動(dòng)，打擊假冒藥品和包含活性藥物成分、散裝化學(xué)品或生物制品的相關(guān)產(chǎn)品。

       解析：中國對于國內(nèi)假冒藥品打擊一致采取較嚴(yán)厲措施。隨著藥品電子追溯系統(tǒng)的建設(shè)，打擊力度會(huì)更強(qiáng)更精準(zhǔn)。

       在2019年12月1日生效的《藥品管理法》上面，增加了一條更人性化的條款：未經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)口少量境外已合法上市的藥品，情節(jié)較輕的，可以依法減輕或者免予處罰?，F(xiàn)在根據(jù)中美貿(mào)易談判結(jié)果，估計(jì)以后這一條操作空間會(huì)縮小。

       二、中國應(yīng)采取的措施包括：（一）采取有效和迅速的執(zhí)法行動(dòng)，打擊假冒藥品和生物藥的相關(guān)產(chǎn)品，包括活性藥物成分、散裝化學(xué)品和生物制品；（二）與美國分享經(jīng)中國監(jiān)管部門檢查，并符合中國法律法規(guī)要求的藥品原料場地注冊信息，以及相關(guān)執(zhí)法檢查的必要信息；（三）在本協(xié)議生效后6個(gè)月內(nèi)，每年在網(wǎng)上發(fā)布執(zhí)法措施的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括國家藥品監(jiān)督管理局、工業(yè)和信息化部或繼任機(jī)構(gòu)查繳、吊銷營業(yè)執(zhí)照、罰款和其他行動(dòng)的情況。

       解析：應(yīng)該說國家藥監(jiān)局過去對原料藥實(shí)施批文管理的制度是不錯(cuò)的，缺點(diǎn)也就是效率低，上市后工藝變更困難。目前采取的原料藥和制劑關(guān)聯(lián)審評制度，雖然表面看，實(shí)施了有效關(guān)聯(lián)。其實(shí)，市場不是萬能的。在EHS壓力持續(xù)加大情況下，采購量很小的制劑商對于原料藥供應(yīng)商沒有談判話語權(quán)，只能服從。因此完全依賴制劑商去約束原料藥供應(yīng)商的想法，過于理想化。既然現(xiàn)在美國要求中國分享這些信息，預(yù)估中國藥政部門對于原料藥企業(yè)管理力度加強(qiáng)，是不爭的趨勢。

       在過去很長一段時(shí)間，美國FDA沒有建立針對進(jìn)入美國市場的API供應(yīng)商的數(shù)據(jù)庫，因此發(fā)生了2008年的肝素鈉事件。現(xiàn)在FDA通過中美貿(mào)易談判結(jié)果，就可以分享中國藥政部門對于國內(nèi)API供應(yīng)商的規(guī)范管理結(jié)果，也算了行政資源。下面截圖是來自NMPA數(shù)據(jù)庫的檢索數(shù)據(jù)。目前看是有1746家API供應(yīng)商，但是考慮到還有很多采用關(guān)聯(lián)登記的API供應(yīng)商還沒有取得生產(chǎn)許可證，實(shí)際上API供應(yīng)商企業(yè)會(huì)更多一些。

       三、美國確認(rèn)，美國現(xiàn)行措施可以快速、有效地打擊假冒藥品及相關(guān)產(chǎn)品。

       要點(diǎn)2-美國對華出口額增加要求

       解析：雖然上面美國對華出口增加的額度不僅僅限于藥品；但是根據(jù)制藥行業(yè)中美國研發(fā)優(yōu)勢看，國內(nèi)雖然通過4+7等方式節(jié)約了部分醫(yī)保資金，預(yù)估大部分會(huì)流向外國優(yōu)勢企業(yè)。

       好在，大部分常用藥都是超過專利期的藥品。中國民眾常規(guī)用藥應(yīng)該不會(huì)受到很大影響。

       總結(jié)

       從上面信息和分析看，中美貿(mào)易談判結(jié)果對于中國藥品行業(yè)影響預(yù)估如下：

       第一． 短期內(nèi)，部分創(chuàng)新藥企業(yè)或者搶仿品種會(huì)受到影響。

       第二． 藥品注冊管理辦法等法規(guī)近期更不可能定稿，需要再次修訂以回應(yīng)這些要求。

       第三． 藥品企業(yè)應(yīng)該持續(xù)加強(qiáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)能力和隊(duì)伍建設(shè)。

       第四． 合規(guī)水平較差的供應(yīng)商進(jìn)入美國市場的難度會(huì)加大。

       作者簡介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

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