兔年談之五：燕京來文驚初夏，深夜香茗感雪風 ---也談《20230524關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知征求意見稿》

       2023年5月下旬，國家藥監(jiān)局一文驚動天下。自然，行業(yè)被類似文件所影響，最初是在2023年暮春時節(jié)。當時一份非公開征集意見稿在坊間流傳，已經(jīng)被行業(yè)人士所熱議。在這個多雨低溫的初夏，國家藥監(jiān)局正式推出公開征集意見稿，正式揭開了更加嚴格監(jiān)管態(tài)勢的大幕。

       筆者作為行業(yè)持續(xù)關(guān)注者，也算MAH制度實施的全程旁觀者，在國際莊雨中漫步并思考這個問題時，覺得有幾個問題需要和行業(yè)人士討論和交流一下。總體而言，國家藥監(jiān)局這份公開征集意見稿有少量不合理之處，大部分要求是合情合理的。那么，就在深夜煮一壺香茗，和各位藥業(yè)同仁聊一聊這份公開征集意見稿。下面是筆者不成熟的想法，僅供參考。

       討論問題01-NMPA文件是否違反上位法

       談到這個問題，國家藥監(jiān)局確實在過去有一些類似工作存在違反了上位法的嫌疑，好在都及時控制住了不良影響。

       案例1-20200515，國家藥監(jiān)局下屬CDE發(fā)布《征求《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》（修訂稿）》。后來發(fā)現(xiàn)這份草案明顯和上位法沖突，因此被從官網(wǎng)刪除。至今無下文。

       案例2-20230421，國家局下屬的CFDI發(fā)布《關(guān)于公開征求《麻 醉藥品、精 神藥品和藥品類易制 毒化學品生產(chǎn)質(zhì)量管理指導原則》意見的通知》。其中第三十六條（交易方式）規(guī)定：禁止使用現(xiàn)金進行特殊藥品交易。這一條規(guī)定和《中華人民共和國人民幣管理條例》有些沖突。

       好的，我們收住話題，不再聊其他事情。下面是2023年4月初坊間流傳的一份非公開征集意見稿。

       可以看見，上面針對生物制品（疫苗和血液 制品除外）、中藥注 射劑、多組分生化藥要求有變化，和過去法規(guī)要求不一致，提到MAH應該具備自行生產(chǎn)能力。

       在2023年5月24日，NMPA發(fā)布《國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見稿）》意見》時，上述措辭進行了局部調(diào)整。下面是調(diào)整后的措辭：

       （五）中藥注 射劑、多組分生化藥的持有人應當具備自行生產(chǎn)能力；鼓勵生物制品（疫苗、血液 制品除外）持有人具備自行生產(chǎn)能力。產(chǎn)能不足、需要增加委托生產(chǎn)地址的，應當嚴格按照藥品上市后變更管理辦法的規(guī)定辦理。

       分析：

       ---雖然調(diào)整后的措辭，對于生物制品（疫苗、血液 制品除外）的要求從“應當”改成了“鼓勵”，但是對于中藥注 射劑MAH和多組分生化藥MAH而言，還是感到了壓力。

       ---上面的措辭從制藥行業(yè)同仁看來，還是政策倒退，還存在和上位法沖突的嫌疑。

       ---如果對于三類MAH（生物制品（疫苗、血液 制品除外）+中藥注 射劑+多組分生化藥）而言，都改成鼓勵建設自備生產(chǎn)能力，才算更合理的描述。

       討論問題02-一些莫名其妙的文件，為啥還保留在NMPA發(fā)文中

       20230524，NMPA發(fā)布《國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見稿）》意見》中提到：

       MAH所在地省局在受理申請后，應該嚴格審核申請材料，嚴格審核受托方所在地省級藥品監(jiān)管部門出具的藥品GMP符合性檢查告知書以及同意受托生產(chǎn)的意見。

       分析：

       ---上面提到的“同意受托生產(chǎn)的意見”本是一份無法規(guī)依據(jù)的文件，屬于法外設限。

       ---在2023年初開始，很多省局為了體現(xiàn)中央提到的“放管服”的要求，依據(jù)取消了這份文件?，F(xiàn)在國家藥監(jiān)局又提出要求省局加強審核這份文件，要求不合理。

       ---國家藥監(jiān)局在這條中提到的其他要求，筆者認為都是合理合情的。

       討論問題03-生產(chǎn)許可證不要提前發(fā)放

       20230524，NMPA發(fā)布《國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見稿）》意見》中提到：擬申報注冊的產(chǎn)品尚未取得上市許可的，省級藥品監(jiān)督管理部門應當通過事前溝通等方式，指導申請人在完成支持藥品上市注冊的藥學、藥理毒理學和藥物臨床試驗等研究，確定質(zhì)量標準，完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證，并做好接受藥品注冊核查檢驗的準備后，再提出藥品生產(chǎn)許可證的核發(fā)申請或者增加生產(chǎn)范圍的申請。申報注冊的產(chǎn)品未能取得上市許可的，省級藥品監(jiān)督管理部門依法撤銷藥品生產(chǎn)許可證，或者核減相關(guān)生產(chǎn)范圍。

       分析：

       ---筆者認為上述國家局提出的要求合情合理。在申報臨床許可，或者在臨床試驗開展期間，都不要求MAA具備生產(chǎn)許可證；因此上述要求合情合理。

       ---部分省局在2023年初對本省企業(yè)提前發(fā)放生產(chǎn)許可證的行為，不合理。

       討論問題04-無菌藥品MAH體系要加強

       20230524，NMPA發(fā)布《國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見稿）》意見》中提到：

       （四）持有人應當設立職責清晰的管理部門，配備與藥品生產(chǎn)經(jīng)營規(guī)模相適應的管理人員，按規(guī)定建立覆蓋藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理體系。委托生產(chǎn)無菌藥品的，持有人的質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權(quán)人應當具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少三年無菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗。

       （十）各省級藥品監(jiān)督管理部門應當對照《持有人監(jiān)管規(guī)定》和本通知要求組織開展監(jiān)督檢查，其中對生物制品（疫苗、血液 制品除外）、中藥注 射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的持有人，每年實施全覆蓋檢查。

       分析：

       ---各類無菌藥品屬于高風險藥品，應該嚴格監(jiān)管，這是合情合理的；國家局上述要求應該被支持。

       ---上述對無菌企業(yè)關(guān)鍵人員資質(zhì)要求不過分，屬于最低要求。就行業(yè)現(xiàn)實情況看，這個技術(shù)要求偏低。

       ---筆者更想說的是：不是只有B證MAH管理的無菌藥品有風險，A證MAH管理的無菌藥品風險也不低。簡單說，就是自2016年1月1日無菌藥品GMP認證（現(xiàn)在統(tǒng)稱符合性檢查）下放省局以來，很多省局有意無意放水，國內(nèi)無菌藥品監(jiān)管水平在下滑。

       討論問題05-委托生產(chǎn)的高風險產(chǎn)品B證MAH體系需要加強

       20230524，NMPA發(fā)布《國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見稿）》意見》中提到：

       （六）生物制品（疫苗、血液 制品除外）、中藥注 射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人要建立覆蓋生產(chǎn)用原料（包括生物材料、中藥材、中藥飲片、中藥提取物、動物來源的原材料等）等環(huán)節(jié)的全過程質(zhì)量管理體系；持有人要每年對生產(chǎn)用原料的供應商進行現(xiàn)場審核，涉及多場地生產(chǎn)的，應當確保各場地生產(chǎn)用原料的產(chǎn)地、來源、供應商和質(zhì)量標準等一致；持有人應當對關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品開展定期抽樣檢驗，原則上每生產(chǎn)10批次，關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品至少抽樣檢驗1批次。每半年生產(chǎn)不足10批次的，關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品要抽樣檢驗1批次；相關(guān)要求應當在質(zhì)量協(xié)議中明確。

       生物制品（疫苗、血液 制品除外）、中藥注 射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人要根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模，選派具有相關(guān)領域生產(chǎn)質(zhì)量管理工作經(jīng)歷、熟悉產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制的人員入駐受托生產(chǎn)企業(yè)，對產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理進行現(xiàn)場指導和監(jiān)督，確保生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等要求落實到位。派駐人員相關(guān)職責應當在質(zhì)量協(xié)議中予以明確。

       分析：

       ---國家局上述要求原則上合理，但是細節(jié)還需要完善。

       ---抽檢的關(guān)鍵物料如何界定，這是一個需要明確的問題。

       ---文件提到：MAH供應商是多場地生產(chǎn)的，應當確保各場地生產(chǎn)用原料的產(chǎn)地、來源、供應商和質(zhì)量標準等一致。這里一致如何科學理解？官方需要厘清。畢竟不同供應商工藝有差異，質(zhì)量標準有部分差異，也是客觀現(xiàn)實。

       討論問題06-委托檢驗被強化管理

       20230524，NMPA發(fā)布《國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見稿）》意見》中提到：

       （八）持有人應當對原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的進廠檢驗嚴格管理，并對制劑產(chǎn)品的出廠放行前檢驗加強管理，對藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品檢驗結(jié)果和放行文件進行審核，必要時，持有人可對受托方的藥品生產(chǎn)記錄、檢驗記錄、偏差調(diào)查進行審核。持有人可以委托制劑品種的受托生產(chǎn)企業(yè)進行檢驗，但應當對受托方的檢驗能力進行現(xiàn)場考核，必要時對批檢驗記錄進行審核，并開展實驗室能力比對或檢驗數(shù)據(jù)比對等驗證工作。對于同一生產(chǎn)線生產(chǎn)其他產(chǎn)品的，持有人應當排查交叉污染風險，必要時根據(jù)風險評估情況設置相關(guān)檢驗項目。原則上，持有人不得再委托第三方檢驗；但特殊檢驗項目、檢驗項目涉及專業(yè)檢驗設備且設備使用頻次較少的，可以委托具有資質(zhì)的第三方檢驗機構(gòu)進行檢驗；持有人應當對第三方檢驗機構(gòu)資質(zhì)和能力進行審核，與之簽訂委托檢驗協(xié)議，并向持有人所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報告。

       分析：

       ---上面提到MAH放行時，對批記錄審核力度描述不合理，國家局態(tài)度偏弱。應該按照2010版GMP230條建立MAH上市放行規(guī)程，強化各類記錄審核。這是基本要求。

       ---如果MAH需要委托第三方進行受托檢測，應該由MAH負責篩選和評估受托企業(yè)，并簽署協(xié)議和完成審計。

       ---各省局目前對于委托檢測管理態(tài)度不一；一旦這個文件定稿執(zhí)行，各省局需要明確本身報告程序。

       討論問題07-檢查MAH的依據(jù)徹底明晰

       20230524，NMPA發(fā)布《國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見稿）》意見》中提到：

       （十五）針對持有人開展檢查的，檢查報告應當覆蓋《持有人監(jiān)管規(guī)定》和本通知所附《檢查指南》的相關(guān)要求。對現(xiàn)場檢查報告各省級藥品監(jiān)督管理部門要定期組織抽查審核，對報告內(nèi)容的完整性、缺陷等級評定的準確性等開展評價，不斷提升檢查報告質(zhì)量，促進本行政區(qū)域內(nèi)各檢查機構(gòu)工作的規(guī)范性和一致性。

       分析：

       ---從上面條款可以看出，以后省局檢查MAH，檢查范圍要覆蓋《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責任監(jiān)督管理規(guī)定》+《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知》+《委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人現(xiàn)場檢查指南》。

       ---同時，上述文件提到的GMP和相關(guān)附錄，肯定也屬于檢查依據(jù)文件。

       討論問題08-這份征集意見稿的影響不限于B證MAH

       20230524，NMPA發(fā)布《國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見稿）》意見》中提到：

       （十三）本通知中關(guān)于生產(chǎn)許可證核發(fā)及委托檢驗的相關(guān)要求除適用于委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人外，也適用于其他類型持有人及生產(chǎn)企業(yè)。

       分析：

       ---上述文件的生產(chǎn)許可證核發(fā)和委托檢驗要求，適用于A-B-C-D證等各類藥品企業(yè)。

       ---強化體系建設，加強監(jiān)管的行業(yè)壓力不僅僅適用于B證企業(yè)，各類企業(yè)都應該引以為戒。

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       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。