近日，Medincell宣布與艾伯維（AbbVie）達成BD合作，共同開發(fā)和商業(yè)化多達六種跨多個治療領域和適應癥的治療產品，根據協(xié)議條款，Medicell 將獲得3500萬美元的預付款，并有望獲得高達 19 億美元的開發(fā)和商業(yè)里程碑（每個項目 3.15 億美元）費用，以及凈銷售額中個位數到低兩位數的特許權使用費。
單單從這筆交易的首付款以及總金額而言，在目前BD交易頻發(fā)的背景下，并沒有激起太大水花，但BD的參與方之一Medincell是一家專注長效緩釋注射劑研發(fā)的法國上市公司，本次艾伯維也將6種長效注射劑（Long-Acting Injectable，LAI）的商業(yè)化權利收入囊中，在ADC、小核酸以及抗體藥物們BD滿天飛的情況下，能見到長效注射劑的交易實屬難得。
這并不是Medincell近些年的唯一和MNC的合作，2023年4月，F(xiàn)DA批準了仿制藥巨頭Teva和MedinCell共同開發(fā)的利培酮緩釋注射混懸液UZEDY，這也是利培酮的第一個皮下長效制劑，每隔一到兩個月注射一次，UZEDY利用MedinCell專有的BEPO技術，可控制利培酮的穩(wěn)定釋放，不需要口服補充劑或負荷劑量，單次給藥后6至24小時內可達到治療血藥濃度。
圖1：UZEDY臨床數據
在全球仿制藥競爭日益激烈的大環(huán)境下，作為仿制藥巨頭的Teva自然也加大了對具備技術壁壘的LAI的投入，除了UZEDY之外，TEV-749 是 Teva 開發(fā)的第二款采用 MedinCell 技術 的LAI產品，皮下注射后可在一個月的給藥間隔內以治療劑量持續(xù)釋放奧氮平，其Ⅲ期臨床數據將在2024年下半年公布。
如果說普通仿制藥的競爭已經是一片紅海，那么擁有獨特的臨床優(yōu)勢、高技術壁壘以及高附加值的長效注射劑在很大程度上可使企業(yè)避免同質化競爭，但也因為其研發(fā)以及產業(yè)化難度存在，目前在國內以及全球的范圍內的玩家數量并沒有呈現(xiàn)井噴狀態(tài)，長效注射劑的進擊之路還在繼續(xù)。
01 臨床應用廣泛
作為一種復雜制劑，長效注射劑是一類將足夠計量藥物注射到身體中，通過緩慢釋放讓藥物持續(xù)產生治療的長效緩釋制劑。與傳統(tǒng)劑型相比，長效注射劑能減少藥物血藥濃度的波動，實現(xiàn)藥物的平穩(wěn)釋放，同時通過降低給藥頻率提高患者的依從性，非常適合管理需要頻繁重復給藥的慢性疾?。ㄈ缇穹至寻Y、酒精或阿 片類藥物濫用）。此外，由于長效注射劑屬于腸外給藥系統(tǒng)，可避免胃腸道首過效應，提高藥物生物利用度并降低肝腎毒性等其它不良反應，具有廣闊的臨床應用前景。
其中長效注射劑在精神疾病領域已經有多年的應用歷史，1966年第一款長效型肌肉注射抗精神病藥物氟苯那嗪庚酸酯（Fluphenazine Enanthate）獲批面世。第一代抗精神病藥長效針劑是一種將足夠劑量藥物與油性液體制成油性溶液或混懸型注射劑的油性制劑，抗精神病藥酯化后形成前藥，在注射用油中的溶解度顯著增加。溶于油性載體中的藥物一旦注射到肌肉中，就會在原位形成小型儲庫，藥物緩慢從中釋放出來。
第二代抗精神病藥長效注射劑與典型抗精神病藥物相比，其通過阻斷化學物質多巴胺D2和5-羥色胺（5-HT2A受體）的活性來發(fā)揮作用，對中腦邊緣系統(tǒng)的作用比對紋狀體系統(tǒng)的作用更具有選擇性，引起的錐體外癥候群的幾率較小。第二代抗神經藥物有二苯二氮卓類（氯氮平、喹硫平、奧氮平）和苯并異噁唑類（如利培酮、齊拉西酮），其中的長效制劑有利培酮微球、棕櫚酸帕利哌酮、阿立哌唑、奧氮平等，其中這些品種都已經在市場上縱橫捭闔多年，甚至在一段時間內都沒有仿制藥進行競爭。
除了在精神疾病領域得到幾十年的廣泛臨床應用之外，長效注射劑在抗腫瘤、HIV等疾病領域也頗有斬獲，尤其是近些年獲批的Cabenuva，其是FDA批準的第一款用于HIV感染成人患者的完整注射方案，批準方案為每個月給藥一次。該藥由利匹韋林和卡博特韋組成。利匹韋林是一款口服非核苷逆轉錄酶抑制劑?？ú┨仨f是一款整合酶抑制劑，它的作用是抑制病毒DNA整合到人體免疫細胞的基因組中，Cabenuva的批準也代表著人類進入了HIV治療長效時代，目前三個月以及六個月的HIV長效注射劑也正在開發(fā)中。此外，長效注射劑目前也在治療帕金森、阿爾茨海默癥等慢性疾病中的展現(xiàn)了巨大潛力，不過尚需時間去印證。
02 廣積糧，緩稱王
有數據顯示，全球長效注射劑市場規(guī)模預計將從2023 年的10.6億美元增長到2035年的 46.2億美元，年復合增長率高達13.1%。盡管市場前景良好且競爭還遠沒有達到紅海，但長效注射劑技術壁壘較高，在藥學研究時對輔料、工藝技術和商業(yè)化生產能力等具有較高要求，且突破原研專利較難，較難被仿制。
與口服劑型不同，長效注射劑難以在體外模擬體內生理環(huán)境，根據體外藥物釋放曲線預測長效注射劑體內釋藥機吸收特征極具挑戰(zhàn)性，仍需通過大量動物實驗篩選處方工藝，研究周期長。與此同時，對于具有復雜制劑結構的長效注射劑，如多囊脂質體，微球等，生產工藝或生產環(huán)境的微小變化，可能會導致制劑微觀結構、藥物在制劑中的微觀分布發(fā)生變化，導致批間差異大；并且該類制劑制備工藝難以線性放大，生產線多為個性化定制。此外，現(xiàn)有緩釋載體材料仍以PLGA為主，由于PLGA降解特點，導致某些制劑呈現(xiàn)"S"型釋藥曲線，即由藥物突釋期、藥物延遲釋放期、藥物釋放期組成，這也為體內釋藥及吸收特征的預測帶來了巨大挑戰(zhàn)。
圖2：微球制備技術（參考自頭豹研究院）
即使邁過了研發(fā)這一道大關，長效注射劑在產業(yè)化上也將面臨諸多難題，以微球制備為例，常用的微球制備方法包括乳化揮發(fā)法、相分離法、霧噴干燥法、鹽析固化法等等，但早期的微球工藝存在物料損失、對微球粒徑控制較差、生產效率不高、包封率較低或者重現(xiàn)性較低等局限性。目前，較新穎的微球制備技術包括復合微球、超臨界流體法、膜乳化技術等，在制備率、包封率、批次間重復性、穩(wěn)定性等方面更優(yōu)，解決熱敏性藥物和揮發(fā)性藥物等微球制備的困難，但需要注意的是，長效注射劑往往需要定制生產設備，車間投入也相對高昂，不同藥物適用的技術不一，各種參數調試過程繁雜，因此長效注射劑在一定程度而言較難實現(xiàn)產業(yè)化線性放大，這也成為眾多制藥企業(yè)對長效注射劑望而卻步的原因之一。
從上文不難看出，漫長的開發(fā)時間線、復雜的藥學以及臨床研究設計以及定制化生產需求，也讓長效注射劑成為了高壁壘、高風險以及高回報的投資。盡管國內企業(yè)布局較晚，但目前涌現(xiàn)出了一批以綠葉、恒瑞、石藥等為代表的優(yōu)秀企業(yè)，且已經在長效注射劑的開發(fā)上取得了優(yōu)異成績。尤其是在去年由綠葉開發(fā)的利培酮緩釋微球注射劑獲得了FDA批準，成為了FDA根據505b(2)途徑批準的第一個來自中國大陸藥企的復雜制劑產品，長效注射劑領域目前仍是藍海市場，也期待能有更多的藥企能夠參與其中，實現(xiàn)其臨床價值以及市場價值。
參考資料：
1. 藥物遞送：詳解已上市復雜注射劑之第一代抗精神病藥長效針劑；
2. 動脈新醫(yī)藥：138億！艾伯維搶灘長效注射劑；
3. 豐碩創(chuàng)投：高端復雜制劑：難啃的骨頭，巨大的回報；
4. Lipid based intramuscular long-acting injectables: Current state of the art，https://doi.org/10.1016/j.ejps.2022.106253, European Journal of Pharmaceutical Sciences;
5. https://www.rootsanalysis.com/reports/long-acting-drug-delivery-market.html；
6. Challenges and opportunities in the development of complex generic long-acting injectable drug products，J Control Release, 2021 Aug 10:336:144-158. doi: 10.1016/j.jconrel.2021.06.017. Epub 2021 Jun 11.
7. 東莞證券：微球市場需求廣，國產崛起正當時；
8. Long-Acting Injectables: Current Perspectives and Future Promise，Critical Reviews? in Therapeutic Drug Carrier Systems, 36(2):137-181 (2019)
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