骨質疏松新機制藥物羅莫佐單抗中國申報上市，百億市場波瀾再起

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作者：江湖之遠來源：CPHI制藥在線

2024-07-25

近日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網公示，3.1類新藥羅莫佐單抗注射液上市申請已獲得受理，根據臨床試驗進展，推測此次申報的適應癥為骨質疏松癥。

羅莫佐單抗是優(yōu)時比和安進（Amgen）共同開發(fā)的骨硬化蛋白 (sclerostin)單克隆抗體，通過特異性抑制骨硬化蛋白，提高骨形成并降低骨吸收從而降低骨折風險。2019年1月，羅莫佐單抗首次在日本獲批，用于治療高骨折風險的骨質疏松癥。2019年4月，羅莫佐單抗獲得美國FDA批準，用于治療具有高骨折風險的絕經后婦女的骨質疏松癥。

根據中國藥物臨床試驗登記與信息公示官網，在中國，安進和優(yōu)時比公司已經完成一項3期臨床研究，該研究旨在中國絕經后骨質疏松癥女性中評價羅莫佐單抗的療效、安全性和耐受性。該研究實際入組總人數為327人。羅莫佐單抗的給藥途徑為皮下注射，每次兩支（210mg），每月一次，共計給藥12個月。

硬骨素：骨質疏松癥治療新靶點

Wnt信號通路對骨骼發(fā)育和骨量調節(jié)都至關重要。正常情況下，Wnt蛋白與七跨膜受體（Frizzled）、低密度脂蛋白受體相關蛋白5/6（LRP5/6）結合，形成多聚體，從而導致LRP5或LRP6的細胞質尾部磷酸化，從而使蛋白Axin與之結合，抑制糖原合酶激酶（GSK-3β）的活性，進一步使得β-連環(huán)蛋白（β-catenin）水解增加，導致其核轉位、與DNA結合蛋白結合，使得靶基因啟動子激活，最終增加成骨細胞的分化、增殖和存活。

研究發(fā)現，骨細胞（Osteocyte）分泌的硬骨素（Sclerostin），可以通過拮抗Wtn信號傳導，競爭性的與LRP5或LRP6結合，通過穩(wěn)定β-連環(huán)蛋白（β-catenin），減少信號傳導，從而降低成骨活性，導致骨質疏松。

因此，減少硬骨素（Sclerostin）與LRP5/6的結合，就可以增加Wnt信號的傳導，從而增加骨形成，抑制骨吸收。硬骨素單抗能夠與硬骨素靶向結合，從而減少硬骨素對Wnt信號通路的影響，從而增加成骨，抑制破骨，起到雙重機制治療骨質疏松。

羅莫佐單抗作用機制

圖片來源： Endo文思

SOST單抗：Ultragenyx、禮來、恒瑞紛紛入局

目前僅有羅莫佐單抗1個可作用于SOST靶點的藥物獲批上市。Romosozumab作為首款靶向SOST骨硬化蛋白的人源化IgG2單克隆抗體，其上市之路并非一帆風順。2017年7月，FDA拒絕romosozumab在美國上市，此次拒絕批準上市申請主要是擔心患者出現嚴重心臟或循環(huán)系統（例如心臟病發(fā)作或中風）的風險會增加。之后應FDA要求，Amgen和UCB補充了III期陽性藥對照ARCH研究以及在男性骨質疏松患者中進行的BRIDGE研究的數據，延長了其審評期限，直到今年4月才獲批上市。但今年6月歐盟CHMP拒絕了romosozumab的上市申請。此次，也是第二次被監(jiān)管機構拒絕，同樣是因為romosozumab在增加心血管風險方面的硬傷，也導致該藥在2024年預計銷售額僅有3.2億美元。

Setrusumab全球第二款SOST單抗，用于治療成骨不全癥（OI）。OI是一種罕見的遺傳性疾病，其特征是骨量低下、骨骼脆性增加和反復骨折，主要是由多種致病基因突變導致的。Setrusumab是一種靶向于硬化蛋白的全人源IgG2型單克隆抗體，可抑制硬化蛋白（抑制骨形成細胞活性的蛋白）的功能，用于成骨不全癥的治療。今年6月，Ultragenyx Pharmaceutical和Mereo BioPharma公司宣布，setrusumab在治療成骨不全（OI）患者的2/3期臨床試驗Orbit的2期部分中，在至少14個月的隨訪中繼續(xù)顯著減少患者的骨折發(fā)生率。中位年化骨折發(fā)生率為0。

Blosozumab是由禮來研發(fā)用于治療骨質疏松癥的人源化抗硬骨素單克隆抗體候選藥物。創(chuàng)勝集團于2019年獲得禮來公司Blosozumab (TST002)在大中華區(qū)開發(fā)及商業(yè)化的授權。禮來已在美國和日本完成Blosozumab的II期臨床研究并且獲得了很好的安全性和療效數據。2023年5月，創(chuàng)勝集團公布了I期揭盲數據，結果顯示TST002 (Blosozumab)在所有劑量組中的整體安全性和耐受性良好。在療效方面，所有200-1200mg劑量組在接受單劑量TST002 (Blosozumab)治療后第85天均顯示出具有臨床意義的腰椎骨密度增加，與Blosozumab相似劑量水平的單劑量研究療效相當。目前，創(chuàng)勝集團正在國內開展TST002 II期臨床試驗。

SHR-1222是唯一一款由國內企業(yè)恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的SOST單抗，目前正在開展I期臨床試驗。

SHR-1222

圖片來源：藍精靈壹號

結語

骨質疏松癥是一種以骨量低下，骨微結構破壞，導致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。其與年齡相關性高，人口老齡化程度越高，患病人數越多。目前我國是骨質疏松患者數量最多的國家，骨質疏松患者人數約有9000萬，約占總人口的7%，并且至少2.1億人的骨量低于正常值。骨質疏松癥是一種慢性病，我國在該領域的慢病患病人群基數大，且近年來患病率不斷增加。因此，治療骨質疏松癥藥物的市場空間非常可觀。根據Frost&Sullivan，中國骨質疏松癥藥物市場規(guī)模從2017 年的194 億元增長到2021年276 億元，預計2021-2025、2025-2030年均復合增長率分別為8.54%、5.81%。

以羅莫佐單抗為代表的硬骨素單抗成為骨質疏松癥治療的新機制藥物，這種新型藥物將克服經典藥物的不足，成為骨質疏松治療的未來方向，也是研究需要重點攻破的難點。

參考來源：

1、Lim S Y , Bolster M . Profile of romosozumab and its potential in the management of osteoporosis[J]. Drug Design Development and Therapy, 2017, 11:1221-1231.

2、Dove Medical Press. Shah AD, Shoback D, Lewiecki EM. Sclerostin inhibition: a novel therapeutic approach in the treatment of osteoporosis. Int J Womens Health.2015;7:565–580