何為四環(huán)素類抗生素？
四環(huán)素類抗生素（Tetracyclines）是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜抗生素，較早應用于臨床的常用抗生素，其結構均含并四苯基本骨架，包括金霉素(chlortetracycline)、土霉素（oxytetracycline）、四環(huán)素（tetracycline）及半合成衍生物甲烯土霉素、強力霉素、二甲胺基四環(huán)素等，主要用于惡性腫瘤的診斷、治療頑固性胸腔積液和治療痤瘡等。
四環(huán)素類藥物可分為：天然四環(huán)素（如四環(huán)素、金霉素）和半合成衍生物（例如多西環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、奧馬環(huán)素、依拉環(huán)素），其作用機制為結合細菌核糖體30S亞基，抑制蛋白質合成，結構修飾是提升抗菌活性與克服耐藥的關鍵。
抗菌譜與適應癥對比情況（圖源：菏澤市立醫(yī)院）
作為一類具有廣泛抗菌活性的藥物，四環(huán)素類抗生素自1948年金霉素被發(fā)現(xiàn)以來，歷經(jīng)多代發(fā)展，在臨床抗感染治療中發(fā)揮了重要作用。因此，了解其藥代動力學（PK）和藥效動力學（PD）特點，對于指導臨床精準用藥、提高治療效果、減少不良反應具有重要意義。
四環(huán)素類抗生素藥代動力學有何特點？
吸收
四環(huán)素類抗生素的吸收情況存在差異?？诜r，其在胃腸道中的溶解度受pH值影響，酸性環(huán)境利于吸收。多西環(huán)素和米諾環(huán)素吸收較為完全，無論空腹還是與食物同服，生物利用度均超過90%。然而，四環(huán)素若與食物同服，生物利用度會降低 50%，故需空腹服用。奧馬環(huán)素生物利用度為34.5%，且要求空腹服藥。替加環(huán)素和依拉環(huán)素因腸道吸收不足，目前僅有注射劑型。此外，所有四環(huán)素類與多價陽離子（鋁離子、鈣離子、鐵離子和鎂離子）同時使用時，會發(fā)生螯合反應，導致吸收降低，不過多西環(huán)素受此影響相對較小。
分布
四環(huán)素類能很好地滲透進入組織與體液中，超過其血清容積。多西環(huán)素在房水、腦脊液（為血清濃度的11%-56%）、腹腔液、淚液、肺、鼻竇、消化道和膽道、腎、肝及前列腺中能達到治療濃度。四環(huán)素在腹水、膽汁、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（為血清濃度的 10%-26%）、竇、胸膜腔液和滑膜液中分布良好。米諾環(huán)素在房水、膽汁、十二指腸、輸卵管/卵巢、肝、肺、竇、唾液、痰液、淚液及甲狀腺能達到治療濃度。替加環(huán)素在膽汁、肺及結腸中分布良好，但在骨、滑液中分布相對較低，且難以透過血腦屏障，炎癥情況下腦脊液/血藥濃度比僅為5.9%-10.6%。
代謝
不同四環(huán)素類抗生素的代謝方式有所不同。米諾環(huán)素在肝臟代謝為無活性代謝產(chǎn)物，僅4%-9% 的米諾環(huán)素經(jīng)腎臟排泄，糞便中濃度也極低。人肝微粒體和肝細胞的體外研究顯示奧馬環(huán)素不被代謝，以原型或活性產(chǎn)物形式通過尿液和膽汁/糞便排泄。四環(huán)素在體內主要通過去甲基化、脫羥基化等反應進行代謝，部分在肝臟中代謝為無活性的代謝產(chǎn)物，然后通過膽汁排泄，另一部分則通過尿液排泄。
排泄
四環(huán)素的主要消除途徑是在腎臟經(jīng)腎小球濾過消除。多西環(huán)素主要在腸道消除（最高可達90%），約20% 通過腎小球濾過消除。多西環(huán)素或替加環(huán)素用于腎功能不全的患者時不必調整劑量，是腎功能不全時的優(yōu)選藥物。其中，血液透析、腹膜透析或血液濾過清除四環(huán)素類的量極少，因而一般不需調整劑量。
四環(huán)素類抗生素藥效動力學有何特點？
抗菌作用機制
四環(huán)素類抗生素主要通過抑制細菌蛋白質合成而發(fā)揮抗菌作用。它們能夠與細菌核糖體30S亞基結合，阻止氨基酰-tRNA與核糖體結合，從而抑制肽鏈的延伸和蛋白質合成 。
抗菌譜
四環(huán)素類為廣譜抗生素，對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有抑制作用，包括葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌等。此外，對支原體、衣原體、立克次體、螺旋體等也有一定的抗菌活性。
時間依賴性與抗菌后效應
四環(huán)素類藥物屬于時間依賴性抗菌藥物，且具有較長的抗菌藥物后效應（PAE）。抗生素后效應可持續(xù) 3h（如金黃色葡萄球菌暴露于5倍MIC的四環(huán)素類）。24 小時血藥濃度-時間曲線下面積（AUC??/MIC）是預測治療反應的藥代動力學/藥效學（PK/PD）的關鍵參數(shù)。
線性梯形法與對數(shù)梯形法在AUC估算中的差異（圖源：Meta Clinical Technology）
四環(huán)素類抗生素有何臨床意義？
四環(huán)素類抗生素是一類較早應用于臨床的常用抗生素，因其氫化并四苯母核而得名。它們是兩性物質，可與堿或酸結合成鹽，在堿性水溶液中易降解，在酸性水溶液中則較穩(wěn)定，故臨床一般用其鹽酸鹽。因此，了解四環(huán)素類抗生素的藥代動力學和藥效動力學特點，也有助于臨床醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況合理選擇藥物、制定個體化給藥方案。
例如，對于腎功能不全患者，多西環(huán)素和替加環(huán)素無需調整劑量，可作為優(yōu)先選擇；對于需要在特定組織或體液中達到治療濃度的感染，可根據(jù)藥物的分布特點進行選擇。另外，四環(huán)素類抗生素主要用于治療由這些病原體引起的感染，如呼吸道感染、皮膚軟組織感染、泌尿生殖道感染等。此外，它們還被用于治療立克次體、支原體、衣原體、某些螺旋體以及原蟲導致的感染。同時，考慮到藥物的吸收特點，在用藥時需注意服藥時間和藥物相互作用等問題，以確保藥物的療效和安全性。
需要注意的是，多年來由于四環(huán)素類的廣泛應用，臨床常見病原菌包括葡萄球菌等革蘭陽性菌及腸桿菌屬等革蘭陰性桿菌對四環(huán)素多數(shù)耐藥，并且，同類品種之間存在交叉耐藥。因此，在使用四環(huán)素類抗生素時，臨床醫(yī)生還需要考慮患者的病史和藥物的耐藥情況，以確保治療的有效性。
結語
四環(huán)素類抗生素具有獨特的藥代動力學和藥效動力學特點。其在吸收、分布、代謝、排泄方面的差異，以及在抗菌作用機制、抗菌譜、時間依賴性和抗菌后效應等藥效動力學方面的特性，共同決定了這類藥物在臨床治療中的應用。臨床醫(yī)生和臨床藥師應深入掌握這些特點，并合理運用四環(huán)素類抗生素，以提高抗感染治療的效果，減少藥物不良反應的發(fā)生，從而推動臨床合理用藥水平的提升。在未來的研究中，還需進一步探索其藥代動力學和藥效動力學的細節(jié)，以為臨床治療提供更加精準的指導。
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作者簡介：凱文，從事藥物臨床評價與合理用藥、藥事管理相關研究。
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