依沃西首次“頭對頭”O(jiān)S數(shù)據(jù)的公布，讓市場感受到了驚嚇。
4月26日凌晨，康方生物公布了依沃西“頭對頭”對比K藥的III期臨床研究（AK112-303/HARMONi-2）的最新數(shù)據(jù)，這也是市場首次看到總生存期（OS）方面的結(jié)果：
在ITT（意向治療）人群中，數(shù)據(jù)成熟度為39%時進(jìn)行的OS期中分析（本次分析α分配值為0.0001）結(jié)果顯示，依沃西對比帕博利珠單抗具有顯著的臨床生存獲益，風(fēng)險比（HR）為0.777，降低22.3%的死亡風(fēng)險。
總體生存期改善的幅度和未能達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性，讓華爾街投資者感到失望。
截至收盤，Summit股價大跌36%，并且引發(fā)了PD-1/VEGF雙抗賽道的信任危機(jī)：Instil Bio股價大跌35%，BioNTech也大跌15%。而作為獲益方，默沙東股價應(yīng)聲上漲3.63%。
不過，在華爾街“用腳投票”的同時，分歧也在出現(xiàn)?？捣缴?、Summit以及相當(dāng)一部分投資者均認(rèn)可上述數(shù)據(jù)。
一方面，HARMONi-2研究展現(xiàn)的OS獲益HR值已經(jīng)極具“臨床意義”；另一方面，此次康方生物分析分配的α值較小，更像是為了向監(jiān)管機(jī)構(gòu)展示趨勢，而不是追求統(tǒng)計學(xué)陽性。樂觀一方認(rèn)為，最終分析達(dá)到統(tǒng)計顯著性的概率比較大。
被爭議圍繞，Summit處于風(fēng)暴中心。但兩種聲音背后，一定有一個是錯的！
具備“臨床意義”的結(jié)果
單純就結(jié)果而言，HARMONi-2試驗?zāi)壳暗腛S數(shù)據(jù)具備“臨床意義”。
首先，HR（風(fēng)險比）為0.777，意味著死亡風(fēng)險降低了22.3%。這一數(shù)值低于大多數(shù)腫瘤學(xué)家認(rèn)為具有臨床意義的0.80閾值，也就是說，HARMONi-2試驗?zāi)壳按_實顯示出OS獲益的趨勢。
其次，“0.777”這一數(shù)值本身也并不算差。
雖然K藥在一線NSCLC的各種適應(yīng)癥中，大多基于與對照組相比死亡風(fēng)險降低30%以上，但對于HARMONi-2試驗中降低死亡風(fēng)險22.3%的OS數(shù)據(jù)，仍需要正確看待。
在與HARMONi-2試驗單藥治療、PD-L1陽性設(shè)置完全相同的Keynote-042臨床試驗中，在TPS（腫瘤比例評分）≥1%的患者群體里，與化療相比，K藥僅將死亡風(fēng)險降低了21%。
在類似人群中，依沃西與K藥對壘，仍然獲得了比“K藥VS化療”更好的潛在結(jié)果，這顯然是值得肯定的。
這也是為什么說，目前的結(jié)果是充分具備臨床意義。如果HR=0.777的數(shù)值能堅持到最后，那么依沃西必然能夠擊敗全球藥王，獲得市場的全面認(rèn)可。
只是，能不能堅持到最后，還需要時間來驗證。
市場的疑慮
雖然HARMONi-2試驗展現(xiàn)了“臨床意義”，市場仍然存在一些失望情緒和疑慮。
首先，OS的獲益程度不如無進(jìn)展生存期PFS。
此前，市場對依沃西的極高預(yù)期主要來自PFS方面的顯著獲益：
在ITT人群中，依沃西組和帕博利珠單抗組的中位PFS分別為11.14個月和5.82個月，PFS的HR為0.51（P＜0.0001），依沃西治療組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了49%。
雖然PFS獲益不等于OS獲益，但這也讓市場看到了依沃西的更多潛力。至少，在OS獲益程度方面，市場曾有更高的預(yù)期。
目前，OS的HR為0.777，這一數(shù)值本身并不差。不過，就目前的情況來看，該數(shù)值可能仍低于市場此前的高預(yù)期。
其次，最終OS的獲益程度將會如何變化？
目前的分析建立在數(shù)據(jù)成熟度僅為39%的基礎(chǔ)上。未來，隨著數(shù)據(jù)成熟度的提高，獲益程度可能會發(fā)生變化，但市場并不確定演變方向。
考慮到HR為0.777，距離0.80的閾值并不遠(yuǎn)，這種不確定性的變化也給市場帶來了更多的擔(dān)憂。此前，HARMONi-A試驗就曾出現(xiàn)過數(shù)據(jù)成熟度提高但獲益降低的情況：截至2023年6月25日，數(shù)據(jù)成熟度為30%時，OS的HR為0.72；而截至2023年12月，HR則變成了0.80。
在這種情況下，難免有部分人士對依沃西最終的OS獲益程度持更謹(jǐn)慎的態(tài)度。至少，需要交給時間來檢驗。
最后，市場最關(guān)心的一點是：能否達(dá)到統(tǒng)計顯著性？
雖然目前公布的HARMONi-2試驗中PFS改善明顯，OS也有改善趨勢，但OS的改善目前只能定義為“具備臨床意義”，還不具備“統(tǒng)計學(xué)意義”。要證明依沃西的有效性，關(guān)鍵在于OS最終獲益且達(dá)到統(tǒng)計學(xué)優(yōu)效性。
目前，從市場反饋來看，部分人士存在疑慮。據(jù)Fierce Pharma報道，一些行業(yè)觀察人士表示擔(dān)憂，認(rèn)為隨著隨訪時間的延長，達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義的機(jī)會可能會降低，因為后線治療可能會混淆依沃西的一線治療效果。
正是在這些疑慮中，Summit股價出現(xiàn)了暴跌，并引發(fā)了市場對整個賽道的擔(dān)憂，包括BioNTech等布局同類分子的公司，其股價也大幅下跌。
到底誰錯了？
當(dāng)然，即便華爾街憂心忡忡，樂觀的聲音仍不少見。對于上述疑慮，市場也有不少反對觀點。
Robert W. Duggan就認(rèn)為，在僅39%的數(shù)據(jù)成熟度時就顯示出具有臨床意義的總生存期趨勢結(jié)果非常積極。
還有市場觀點認(rèn)為，是否能夠達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義，并不需要過多擔(dān)心。因為本次分析的α分配值僅為0.0001，后續(xù)還有足夠的空間。
α分配值是犯第一類錯誤的概率。在臨床試驗中，為了保證研究結(jié)果具有較高的可信性，需要對第一類錯誤進(jìn)行一定控制。按照一般約定標(biāo)準(zhǔn)，在進(jìn)行假設(shè)檢驗時，第一類錯誤的α值應(yīng)小于等于0.05，即期望發(fā)生第一類錯誤的概率不高于5%。
由于臨床試驗期間會進(jìn)行多次期中分析，因此需要將α分配值分配到每次期中分析中，即每次只允許消耗被分配的那部分。目前，康方生物的分析α分配值僅為0.0001，這意味著其在未來分析中可以投入更多的α值，從而使伊沃西在最終評估時更有可能在總生存期方面達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。
在康方生物發(fā)布的公告中，也特意強(qiáng)調(diào)了α分配值較小的現(xiàn)象，看起來也是希望向市場傳遞上述聲音。
也有市場人士表示，此次康方生物分析分配的α值較小，主要是為了向監(jiān)管機(jī)構(gòu)展示趨勢，而不是為了統(tǒng)計學(xué)陽性。因此，對于最終的結(jié)果，是值得期待的。
當(dāng)然，對于創(chuàng)新藥而言，最大的魅力就是不確定性，誰也無法預(yù)知最終結(jié)果會如何。
目前來看，華爾街的態(tài)度是謹(jǐn)慎樂觀。過去一天，Summit首先在媒體報道了總生存期數(shù)據(jù)后股價大跌，導(dǎo)致Summit停牌。隨后，康方生物和Summit針對性地發(fā)布了臨床數(shù)據(jù)，但Summit在復(fù)牌后，并未止跌，最終收盤跌幅達(dá)到36%。
那么，在樂觀和謹(jǐn)慎樂觀的聲音中，到底誰對誰錯呢？還需要時間給出答案，讓我們繼續(xù)關(guān)注下去。
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