FDA揭開藥企“遮羞布”

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作者：鄭曉來源：氨基觀察

2025-07-14

7月10日，F(xiàn)DA 一次性公布了202封完整的回復函（CRL），涵蓋2020年至2024年間最終獲批的202個藥物。

FDA 的一則舉動引發(fā)藥圈轟動。

7月10日，F(xiàn)DA 一次性公布了202封完整的回復函（CRL），涵蓋2020年至2024年間最終獲批的202個藥物。

CRL是對藥物批準請求的拒絕，可能出于多種原因而發(fā)布，例如安全性或有效性問題、生產(chǎn)缺陷和生物等效性問題。機構(gòu)信函列出了申辦方的不足之處，有時還包括解決問題的建議。

換言之，這些藥物雖曾在審評過程中遭遇波折，但最終仍順利上市；而未獲批準項目的CRL則未予公開。

即便如此，這一消息仍足夠震撼。因為把信函原文與公司披露CRL新聞逐句對照，相當于有了一個了解藥企公共信用的問題。

透過這些文件，外界也確實得以窺見藥企在面對CRL時的不同態(tài)度：

少數(shù)企業(yè)即便身為上市公司，也選擇不披露收到的CRL；部分企業(yè)則在外部聲明中對 CRL的問題輕描淡寫……

不難預見，隨著更多CRL的公開，藥企對外界披露的信息越來越透明。

這正契合FDA的初明。正如FDA局長Marty Makary所言：“過去藥企仿佛在審批迷宮中猜謎，資本與創(chuàng)新都需要可預測性。今天我們所推動的透明革命，終將讓有效療法更快抵達患者。”

避而不談的少數(shù)者

是否公布CRL，并不能說明問題。因為，收到這封信的公司，可以宣布或不宣布其藥物被拒絕以及原因。說白了，藥企沒有義務(wù)透露完整回復函的全部性質(zhì)，大多數(shù)這樣做是因為他們對股東負責。

當然，結(jié)果來看，公開CRL是常態(tài)。“大多數(shù)CRL都得到了很好的披露”。Evercore ISI的分析師在研究完202份CRL后指出。原因也不難理解，“好的公司沒有動機去耍花招”，因為如果他們的藥物通過 FDA 的審查，信息最終都會被披露出來。

但也有少部分公司是例外，幾家公司的新聞稿“沒有完全捕捉到”。例如康方生物的PD-1派安普利單抗，雖然在2025年獲批，但期間實際上也收到過CRL。

而根據(jù)海外媒體ApexOnco所說，該藥物從未發(fā)布過CRL新聞稿。

ApexOnco表示，業(yè)內(nèi)一直推測它收到了CRL，因為2021年遞交BLA后便再無音訊，期間又因疫情管控導致多次延遲；與此同時，康方生物已將重心轉(zhuǎn)向雙抗管線，對該單抗的開發(fā)不再優(yōu)先。

而真實的CRL ，則揭示了一連串事件：先是因“重大增補”導致審評延期，隨后遭遇疫情障礙，最終在遞交近三年后、PDUFA日期過去18個月才收到回復函。

信中指出，目前AK105在轉(zhuǎn)移性非角化型鼻咽癌患者中的臨床數(shù)據(jù)顯示未能顯著優(yōu)于現(xiàn)有治療，因此不符合加速批準條件，建議開展一項包含足夠美國患者的多區(qū)域隨機對照試驗，以PFS和OS為終點，進一步驗證其臨床療效和安全性。

在生產(chǎn)基礎(chǔ)方面，F(xiàn)DA認為康方生物目前尚無充足、可控且穩(wěn)定的生產(chǎn)細胞庫，用于生產(chǎn)AK105，需提供數(shù)據(jù)和信息。

回復內(nèi)容還涉及格式上的更正，要求按照SRPI進行更改并需提交安全性更新信息，包括不良事件、暴露信息、全球使用情況等。

值得慶幸的是，派安普利單抗最終證明了自己。正如上文所說，派安普利單抗獲FDA批準，分別為單藥治療成人轉(zhuǎn)移性非角化性鼻咽癌，以及聯(lián)合順鉑或卡鉑和吉西他濱用于復發(fā)或轉(zhuǎn)移性非角化性鼻咽癌（NPC）成人患者的一線治療。

對關(guān)鍵問題輕描淡寫

相比于少數(shù)者避而不談，更值得關(guān)注的可能是藥企的口徑與FDA口徑不統(tǒng)一的問題。避重就輕，是部分藥企會出現(xiàn)的情況。

例如，吉利德的TROP-2 ADC藥物Trodelvy就曾出現(xiàn)類似情形。2019年1月，Trodelvy收到了CRL，吉利德對外界的口徑，僅涉及CMC問題。

從該情況來看，情況并不嚴重。所謂CMC全稱為Chemical Manufacturing and Control，包括生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)研究、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究等。在新藥的審批中，CMC是經(jīng)常出現(xiàn)的問題，也是容易整改的問題。

但從FDA公開的資料來看，雖然Trodelvy在事后獲得了批準，但當時遇到的挑戰(zhàn)，比吉利德公開的信息要更嚴峻。一方面，是CMC的問題，比想象中要大，CRL引用了許多制造細節(jié)，包括在生產(chǎn)設(shè)施中發(fā)現(xiàn)“令人反感的條件”，但這些信息大部分被刪減了。另外，F(xiàn)DA還關(guān)心關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量和免疫原性的問題。

當然，類似情形的不只是吉利德，包括輝瑞也出現(xiàn)了類似的情形。

2022年，輝瑞的長效生長激素遇到了意想不到的挫折，當時FDA拒絕了Ngenla（somatrogon）的上市申請。鑒于該藥物已經(jīng)在日本、澳大利亞和加拿大獲得批準，CRL令人驚訝。

而輝瑞的公告，只是提到了收到CRL的結(jié)果，并沒有提供FDA反饋的具體信息。而根據(jù)最新披露的信息來看，當時FDA的擔心問題其實讓Ngenla充滿了不確定性。

原因是，F(xiàn)DA注意到，3期開放標簽試驗中的單個個體，年化身高速度（AHV）“令人擔憂地降低”——換句話說，他們的增長已經(jīng)放緩。

“沒有足夠的隨訪數(shù)據(jù)來確定該患者AHV的降低，是否由免疫原性引起，但我們認為由于免疫原性導致的有效性減弱目前是一個潛在風險，”FDA在信中解釋說。

因此，F(xiàn)DA要求輝瑞“保證，由Ngenla引起的抗藥抗體形成預計不會對Ngenla實現(xiàn)的長期生長產(chǎn)生影響，也不會干擾其他重組人生長激素制劑?！?/p>

當然，輝瑞最終提交的數(shù)據(jù)，應(yīng)該打消了FDA的疑慮，畢竟獲得了批準。但如果市場知曉一切，期間的心態(tài)或許又會完全不一樣。

FDA推動的透明革命

上述問題并非個案。

FDA 研究人員在 2015 年的一份分析中指出，申辦方在公開宣布申請未獲批準時，刻意回避了 FDA 對安全性與有效性85%的具體擔憂。

此外，當 FDA 要求開展新的安全性或有效性臨床試驗時，約40%的藥企未披露這一關(guān)鍵信息。

由此產(chǎn)生兩大弊端：