中國藥企的腦洞越來越大了｜AACR觀察

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作者：鄭曉來源：氨基觀察

2025-05-06

中國藥企不僅有工程師紅利，還足夠卷足夠努力，盡管還需要時間的驗證，跳出同質(zhì)化內(nèi)卷也十分艱難，但是，拓展新技術(shù)的道路，本就是布滿荊棘與重重困難。與此同時，價值的多少也與挑戰(zhàn)的大小，成正比。

為什么中國創(chuàng)新藥可以迅速崛起？一個不約而同的答案是：工程師紅利。

雖然在最“idea”層面可能無法領(lǐng)先，但依靠工程師紅利和效率優(yōu)勢，中國藥企總能在海外前沿想法的基礎(chǔ)上，推陳出新，完成諸多不可思議的突破。

過去或許如此，但時移勢易，這個答案或許已經(jīng)不再適用當下。因為中國藥企的“腦洞”，越來越大了。在日前的AACR大會上，我們就看到了這樣的例子。

維立志博的LBL-058，讓外媒驚呼中國藥企敢于與眾不同。LBL-058的“腦洞”大開，它是全球第一個TCE和ADC的結(jié)合體：TCE-ADC。

簡單來說，LBL-058將兩項概念結(jié)合在一起，由一個靶向DLL3的T細胞接合器與新型拓撲異構(gòu)酶I抑制劑（TOP1i）有效載荷偶聯(lián)而成。

LBL-058能否成功還不得而知，但它的出現(xiàn)反映了一點，中國創(chuàng)新藥企正在力爭上游。

創(chuàng)新本就是要跳脫既有的條條框框，更加天馬行空地引入新奇的想法，務(wù)求能達到前人難以企及的高度。從過往來看，大多數(shù)科學進步取得重大飛躍背后，也都有著一個鮮為人知的真理：開創(chuàng)性的科學看起來是行不通的，直到它最終被實現(xiàn)或證偽。

或許，這也是我們見證中國創(chuàng)新藥繁榮的另一個角度，或者說信心的來源。

腦洞大開的TCE-ADC

任何技術(shù)的出圈都不是偶然，而是由其“底層邏輯”決定的。不管是TCE還是ADC的出圈都是如此。

TCE的邏輯在于，能夠一端與T細胞表面的CD3結(jié)合，另一端與目標細胞表面的受體結(jié)合，從而將T細胞直接引導至目標細胞附近，激活T細胞對目標細胞的攻擊。與常規(guī)的IgG相比，TCE被認為比Fc介導的ADCC更有效。

這一優(yōu)勢，也使得其在治療血液瘤、實體瘤以及自身免疫性疾病領(lǐng)域的機會，不斷被市場看見。

而ADC則有著“魔法子彈”之稱，其由抗體、細胞毒素載荷和連接子三部分構(gòu)成，利用抗體將小分子毒素遞送至目標腫瘤細胞內(nèi)，兼具傳統(tǒng)化療的強大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性，實現(xiàn)“精準化療”的效果。再加上技術(shù)的不斷升級，ADC在腫瘤領(lǐng)域的競爭力愈發(fā)明顯。

不過，成年人不做選擇題。維立志博LBL-058的思路是“我都要”：

既要誘導強效的TDCC和T細胞活化，還能選擇性地向DLL3陽性腫瘤細胞遞送細胞毒性載荷。

當然，這兩種模式之間需要取得平衡。從構(gòu)思來看，LBL-058提高了對DLL3的親和力，降低了對CD3的親和力，以減少在LBL-058與T細胞結(jié)合時有效載荷釋放引起的細胞毒性。

在此次AACR大會上，維立志博公布的也正是有關(guān)驗證這一思路的研究，結(jié)果顯示LBL-058確實更容易與DLL3陽性細胞結(jié)合。

不能只做跟隨者

維立志博腦洞大開，也在情理之中。當下，DLL3靶點在小細胞癌的突圍，需要的不只是跟隨者。

雖然小細胞癌的有效療法稀缺，過去一直依賴于化療，直到近年來免疫療法才有所突破，但是，在技術(shù)大爆炸時代，免疫療法的開發(fā)已經(jīng)相當火熱。

在TCE領(lǐng)域，安進的Tarlatamab已經(jīng)站穩(wěn)腳跟。2024年5月，Tarlatamab憑借二期臨床DeLLphi-301的數(shù)據(jù)獲得FDA加速批準，99例患者ORR為40%，其中CR為2%，mDoR為9.7個月。

Tarlatamab成為首款獲批治療SCLC的靶向免疫類藥物，同時也是首款在實體瘤中獲批的TCE。

最新公布的數(shù)據(jù)，更是佐證了其戰(zhàn)斗力。4月11日，安進宣布Tarlatamab在三期臨床中達到OS主要終點，相比于化療對照組顯著延長mOS。

在一個適應(yīng)癥獲批的情況下，Tarlatamab上市首年（2個季度）銷售額已經(jīng)達到1.15億美元。目前，其同時開展了二線、一線療法的頭對頭實驗。如果最終拿出驚艷的結(jié)果，無疑可以覆蓋更多前線的SCLC患者，對應(yīng)的護城河也會更穩(wěn)固。

而在ADC市場，包括再鼎醫(yī)藥、信達生物等在內(nèi)的國內(nèi)外企業(yè)都有所布局，并且取得了積極成果。例如，再鼎醫(yī)藥展現(xiàn)了競爭力，其1a期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，ZL-1310在所有劑量水平上均表現(xiàn)出抗腫瘤活性，ORR達到了74%，并且安全性良好。

由于ZL-1310納入的所有患者均在接受標準含鉑化療后出現(xiàn)進展，92%的患者在接受免疫檢查點抑制劑治療后出現(xiàn)進展，56%的患者此前至少接受過兩種治療但均失敗，即大部分都是末線患者，幾乎無藥可用。在這一背景下，ZL-1310能夠拿出更為可觀的數(shù)據(jù)，無疑值得期待。

不管是TCE還是ADC，這些看起來具有前景的領(lǐng)域都已經(jīng)被競爭對手占據(jù)先機，作為后來者自然要思考更多。維立志博的LBL-058在構(gòu)思方面做了創(chuàng)新，目前其最核心的任務(wù)并不是對壘TCE或ADC，而是克服單一DLL3靶向療法的耐藥問題。

如果最終臨床研究證實其競爭力，那么突圍邏輯自然也會更順暢。

見證更多中國“黑科技”

LBL-058能否成功還不得而知。畢竟，目前其僅僅只是處于概念驗證階段，距離成藥還有十萬八千里。

然而，不管怎么說，越來越多類似于LBL-058的出現(xiàn)，從另一個維度見證了中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的成長。

過去，很長一段時間，外界對于我們創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)競爭力的認知，都停留在工程師紅利這一層面。固然，這一認知并無不妥，工程師紅利也極具價值，但是，某種程度上這也意味著我國創(chuàng)新藥行業(yè)仍需更進一步。

過去，我們更多是在跟隨他人，但是，所謂創(chuàng)新則必須完成一個不斷突破的精進過程，從跟隨到超越他人，再到超越自己。

而這不能僅僅依靠工程技術(shù)的攻堅，更需要理念、思維的碰撞，需要跳脫既有的條條框框，更加天馬行空地引入新奇的想法，務(wù)求能達到前人難以企及的高度。

說白了，一家創(chuàng)新藥企到底是“發(fā)明家”還是“做題家”非常關(guān)鍵。

例如，在ADC熱潮中，當國內(nèi)藥企們圍繞HER2、Claudin18.2、TROP-2這些熱門靶點做同質(zhì)化研發(fā)的時候，同時期的海外Biotech們，已開始針對ADC研發(fā)一些可能改變未來的黑科技。

而眼下，顯然已經(jīng)截然不同。我們不僅有工程師紅利，還足夠卷足夠努力，一些國內(nèi)藥企也開始跳出舒適圈，帶來一些具備奇思妙想的創(chuàng)新。

盡管還需要時間的驗證，跳出同質(zhì)化內(nèi)卷也十分艱難，但是，拓展新技術(shù)的道路，本就是布滿荊棘與重重困難。與此同時，價值的多少也與挑戰(zhàn)的大小，成正比。