擊敗藥王PD-1！維立志博攜4-1BB靶點(diǎn)全球首成藥產(chǎn)品在港交所正式掛牌上市

       自康方生物的AK112在關(guān)鍵Ⅲ期HARMONi-2研究中頭對(duì)頭擊敗“全球藥王”K藥后，雙特異性腫瘤免疫療法站上產(chǎn)業(yè)風(fēng)口。市場(chǎng)目光隨之聚焦：誰將成為下一個(gè)成功挑戰(zhàn)者？

       今日，維立志博在香港聯(lián)合交易所主板正式掛牌上市，股票代碼為9887.HK，預(yù)計(jì)募集資金總額可達(dá)1.89億美元（含綠鞋），其中所得款項(xiàng)凈額約46.0%將用于核心產(chǎn)品LBL-024（4-1BB/PD-L1雙抗）的持續(xù)臨床開發(fā)。LBL-024首發(fā)適應(yīng)癥商業(yè)化在即，又有充足資金注入，有望成為全球首個(gè)獲批的4-1BB靶點(diǎn)藥物，引領(lǐng)腫瘤免疫治療領(lǐng)域的新一輪風(fēng)潮。

01

IO 2.0潛在爆品

       近年來，以PD-1單抗為代表的腫瘤免疫療法（IO）已成為癌癥治療的主要手段之一，其中帕博利珠單抗（K藥）登頂全球“藥王”寶座，其2024年銷售額近300億美元。

       然而，由于腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性及變異性，許多“冷腫瘤”患者無法從已獲批免疫療法中獲益或治療效果有限。此外，患者最終可能會(huì)復(fù)發(fā)或?qū)θ舾莎煼óa(chǎn)生抗藥性。

       近期的臨床證據(jù)表明，在PD-1/PD-L1單抗的基礎(chǔ)上，通過與VEGF、4-1BB等其他靶點(diǎn)結(jié)合形成的新一代腫瘤免疫療法（IO 2.0），可實(shí)現(xiàn)雙靶向、增強(qiáng)消滅腫瘤效果并提高臨床療效。

       這種設(shè)計(jì)旨在突破1.0時(shí)代的瓶頸，通過阻斷兩個(gè)不同的免疫抑制通路或阻斷免疫抑制通路的同時(shí)激活共刺激通路（如PD-1/4-1BB雙抗），產(chǎn)生“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)。同時(shí)，還有望克服或延緩單抗治療產(chǎn)生的耐藥性。

       去年，康方生物的PD-1/VEGF雙抗AK112在關(guān)鍵Ⅲ期研究中頭對(duì)頭擊敗“藥王”K藥，成為PD-1雙抗時(shí)代來臨的最強(qiáng)音。隨后，接連達(dá)成的高額授權(quán)交易，不斷印證這一產(chǎn)業(yè)升級(jí)趨勢(shì)。

       在這場(chǎng)免疫療法的升級(jí)競(jìng)速中，維立志博憑借其開發(fā)的PD-L1/4-1BB雙抗LBL-024脫穎而出。該藥在臨床研究中展現(xiàn)強(qiáng)大的抗腫瘤活性，有望成為全球首個(gè)上市的4-1BB靶點(diǎn)藥物。

       從機(jī)制上來看，PD-1抑制劑可通過干擾PD-1相互作用緩解免疫抑制，起到“松剎車”效果；而4-1BB通過激活可增強(qiáng)T細(xì)胞的增殖及存活，達(dá)到“踩油門”效果；兩者聯(lián)合可對(duì)免疫“冷腫瘤”和PD-1/PD-L1耐藥患者提供突破性治療效果。

       值得特別指出的是，4-1BB作為激動(dòng)劑，能夠重新激活凋亡的T細(xì)胞并大量擴(kuò)增，因此特別適合治療PD-1/PD-L1耐藥的或無效的所謂冷腫瘤。為此，LBL-024目前布局了存在大量未滿足臨床需求的肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌(EP-NEC)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、膽道癌（BTC）、卵巢癌（OC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、食管鱗癌（ESCC）、肝癌（HCC）和胃癌(GC)等，均已獲批開展臨床研究，并已在肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌、小細(xì)胞肺癌、膽道癌、卵巢癌等多個(gè)癌種看到令人興奮的臨床效果。

       LBL-024經(jīng)過精心設(shè)計(jì)，采用2:2結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，PD-L1及4-1BB各有兩個(gè)結(jié)合域，而PD-L1與4-1BB的結(jié)合親和力有顯著的差異化，使得與PD-L1的相互作用較4-1BB更強(qiáng)。從而實(shí)現(xiàn)最佳療效的同時(shí)將毒性降至最低，擴(kuò)大治療窗口。

       2025 ASCO年會(huì)上，維立志博以口頭報(bào)告形式，公布了LBL-024聯(lián)合依托泊苷/鉑類化療治療初治晚期肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌（EP-NEC）的多中心、Ib/Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)。

       研究顯示，在所有劑量水平的52名療效可評(píng)估患者中，客觀緩解率（ORR）為75.0%，疾病控制率（DCR）為92.3%，顯著優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)中單純化療的ORR（30%-55%）。

       15 mg/kg的劑量組，患者ORR為83.3%，DCR達(dá)100%。57.7%（30/52）的療效可評(píng)估患者腫瘤縮小>50%。截至2025年4月15日，中位隨訪期為8.2個(gè)月，PFS尚未成熟，但在所有三個(gè)劑量隊(duì)列中均觀察到較歷史數(shù)據(jù)延長(zhǎng)趨勢(shì)。

圖1 LBL-024聯(lián)合化療一線治療EP-NEC的Ib/Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)

圖片來源：維立志博ASCO 2025報(bào)告

       雙抗藥物的安全性尤為值得關(guān)注，而LBL-024聯(lián)合化療耐受性良好，所有劑量組均未報(bào)告劑量限制性毒性（DLT）。該研究結(jié)果支持啟動(dòng)LBL-024一線治療EP-NEC的關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

       這并非LBL-024首次登上ASCO口頭報(bào)告，在2024年的ASCO年會(huì)上，維立志博已口頭報(bào)告LBL-024單藥二線治療EP-NEC的I/IIa期研究結(jié)果：在15mg/kg劑量下，客觀緩解率（ORR）為37.5%，疾病控制率（DCR）為50.0%。

       肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種罕見且侵襲性強(qiáng)的癌癥，晚期預(yù)后極差，且缺乏二線及后續(xù)標(biāo)準(zhǔn)治療。在巨大的未滿足臨床需求下，LBL-024已于2024年4月30日獲NMPA批準(zhǔn)開展單臂關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究，用于過往化療失敗的EP-NEC，有望成為治療肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌的首 款獲批藥物。

02

沖擊港股IPO，加碼研發(fā)

       根據(jù)維立志博招股書，肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌（EP-NEC）全球發(fā)病率由2019年的48.2千例增加至2024年的65.2千例，預(yù)計(jì)于2030年將達(dá)到81.2千例，屬于罕見腫瘤。

       維立志博選擇EP-NEC作為首發(fā)適應(yīng)證，或許是出于更深遠(yuǎn)的考慮。

       制藥公司優(yōu)先選擇罕見病適應(yīng)癥，是一種常見的開發(fā)策略，這樣可以加速上市，再擴(kuò)展其他適應(yīng)癥。雖然罕見病藥物開發(fā)難度大，但有各種政策的支持，如果獲得孤兒藥資格認(rèn)定，將加快產(chǎn)品上市。

       例如，新基（Celgene）公司開發(fā)的來那度胺（Revlimid）就是以孤兒藥資格先申報(bào)上市，此后在美國(guó)和歐洲相繼獲批用于十多種罕見病癥的治療方案，銷售峰值超過100億美元。

       LBL-024也是因?yàn)镋P-NEC一線治療后臨床治療手段的缺乏，才能快速獲得CDE批準(zhǔn)開展單臂關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究。同時(shí)，LBL-024還獲得NMPA突破性治療藥物認(rèn)定（BTD），和美國(guó)FDA孤兒藥認(rèn)定(ODD)，意味著LBL-024將更快獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。維立志博預(yù)計(jì)將在2026年提交BLA，并于2027年獲得附條件批準(zhǔn)，拿下全球首個(gè)EP-NEC治療藥物徽章。

       另一方面，對(duì)于biotech來說，開展大適應(yīng)癥臨床研究耗資巨大，非可承受之重。如果LBL-024能憑借EP-NEC適應(yīng)證率先上市，實(shí)現(xiàn)自主造血，也將有利于更多適應(yīng)證的開發(fā)。

       實(shí)際上，維立志博已在探索LBL-024用于更多癌種的治療，包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、膽道癌、卵巢癌、食管鱗癌、肝癌、胃癌等大癌種，并已顯示出初步療效信號(hào)。

       截至2025年2月14日，38名患者已入組LBL-024的Ib/Ⅱ期試驗(yàn)的小細(xì)胞肺癌隊(duì)列，觀察到的客觀緩解率為84.2%（19例占16例）。

       截至2025年2月12日，在其單藥療法的I/Ⅱ期試驗(yàn)中，于25名患有膽道癌的可評(píng)價(jià)患者中，1名達(dá)到了完全緩解、1名達(dá)到了部分緩解及11名達(dá)到了疾病穩(wěn)定，即客觀緩解率及

       疾病控制率分別為8.0%及52.0%。

       從上述初步數(shù)據(jù)中可以窺見LBL-024有拓展到小細(xì)胞肺癌、膽道癌等更多適應(yīng)癥的潛力。

       而且，從機(jī)制上來看，4-1BB表達(dá)廣泛，具有與PD-1/L1抑制劑相媲美的廣譜癌癥治療潛力，預(yù)計(jì)全球4-1BB抗體市場(chǎng)于2026年、2030年及2035年將分別達(dá)至1320萬美元、29億美元及174億美元。而LBL-024是進(jìn)展最快的4-1BB抗體，有望成為全球首個(gè)，并在4-1BB抗體市場(chǎng)占據(jù)重要份額。

圖2 全球4-1BB抗體市場(chǎng)規(guī)模

圖片來源：維立志博招股書

       維立志博成立于2012年，專注于中國(guó)及全球腫瘤、自身免疫性疾病及其他重大疾病新療法的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)及商業(yè)化。自成立以來，公司共完成8輪融資，累計(jì)募集資金約10.84億。2024年11月的最新一輪融資后，投后估值約31.3億元。

       其招股書顯示，此次募資將主要用于核心產(chǎn)品LBL-024及其他候選藥物的臨床開發(fā)、商業(yè)化準(zhǔn)備以及持續(xù)的研發(fā)投入。

       目前，維立志博有在研候選藥物14個(gè)，其中6款已進(jìn)入臨床階段，覆蓋IO2.0、TCE和ADC三大領(lǐng)域，囊括下一代抗腫瘤療法的幾乎所有熱門領(lǐng)域

圖3 維立志博候選藥物

圖片來源：維立志博招股書

       除了核心管線LBL-024，維立志博還要3個(gè)主要產(chǎn)品：LBL-007處于臨床2期，LBL-034和LBL-033處于臨床1期。

       LBL-007是一款LAG3單抗。在一線治療鼻咽癌中，LBL-007聯(lián)合療法ORR高達(dá)83.3%，中位PFS延長(zhǎng)至15.8個(gè)月。且沒有增加額外的安全風(fēng)險(xiǎn)。

       LBL-034是全球臨床進(jìn)度第二的靶向GPRC5D的CD3 T-cell engager，此前已獲得美國(guó)FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)定，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。

       LBL-033是全球僅有的兩款已進(jìn)入臨床階段的MUC16/CD3 CD3 T-cell engager之一，擬用于治療MUC16高表達(dá)的實(shí)體瘤。

       臨床前的管線中還有CDH17的T細(xì)胞銜接器（TCE）雙抗LBL-054-CD3和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）LBL-054-ADC、靶向LILRB4的TCE雙抗LBL-043、靶向DLL3的TCE雙抗ADC LBL-058等潛力候選藥物。

       值得一提的是，維立志博在2024年11月，就CD19xBCMAxCD3三抗——LBL-051以3500萬美元首付款、6.14億美元總金額授權(quán)給新成立公司Oblenio，吹響出海號(hào)角。

03

結(jié)語

       作為一家臨床階段的biotech，維立志博核心管線LBL-024已率先邁入注冊(cè)臨床階段，有著“全球首個(gè)”的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，資本市場(chǎng)的加持為后續(xù)適應(yīng)癥拓展提供了強(qiáng)勁支撐，有望復(fù)制PD-1"小適應(yīng)癥切入，大適應(yīng)癥爆發(fā)"的成功路徑，成為新一代IO療法的標(biāo)桿產(chǎn)品。

       未來，隨著首 款產(chǎn)品的商業(yè)化到來和融資的推進(jìn)，公司將獲得更充裕的研發(fā)資金支持。除了新一代IO療法，維立志博還布局了TCE、ADC等前沿管線，多個(gè)具備BIC、FIC潛力，加速向全球新一代抗腫瘤治療領(lǐng)域領(lǐng)軍者地位邁進(jìn)。