此圖由AIGC生成
全球減重藥物研發(fā)已進(jìn)入GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動劑的新時代。該類藥物通過協(xié)同激活GLP-1與GIP受體，在顯著提升減重療效的同時改善代謝綜合獲益，禮來替爾泊肽的突破性數(shù)據(jù)已驗(yàn)證其臨床價值。當(dāng)前競爭格局呈現(xiàn)多層次態(tài)勢，國際藥企中，禮來全面領(lǐng)跑，安進(jìn)、再生元及羅氏加速推進(jìn)III期；中國藥企亦展現(xiàn)出強(qiáng)勁競爭力，恒瑞醫(yī)藥HRS9531注射液近期在針對中國肥胖人群的III期試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)19.2%的減重，并計劃提交NDA；博瑞醫(yī)藥BGM0504的II期數(shù)據(jù)在降糖與減重方面均凸顯優(yōu)勢，其心血管獲益進(jìn)一步強(qiáng)化差異化潛力。此外，博瑞在印度尼西亞啟動BGM0504 vs 司美格魯肽的III期糖尿病頭對頭試驗(yàn)，標(biāo)志著國產(chǎn)雙靶藥物正式進(jìn)軍全球市場。
1、全球GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)減重藥布局
腸促胰素（Incretin）作用下的胰島素分泌約占餐后整體胰島素分泌量的70%，其中葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）貢獻(xiàn)約三分之二，比例高于胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）。GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動劑通過協(xié)同作用，不僅能增強(qiáng)胰島素分泌、改善胰島素敏感性及抑制食欲，還具有提升基礎(chǔ)代謝、促進(jìn)脂肪分解及減輕胃腸道副作用的獨(dú)特優(yōu)勢。替爾泊肽作為全球首個獲批的GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)藥物，其實(shí)現(xiàn)20%以上減重效果的突破性數(shù)據(jù)，充分驗(yàn)證了這一靶點(diǎn)組合的成藥性，也為后續(xù)競爭者設(shè)立了療效標(biāo)桿。
圖1.上市/在研GLP-1R/GIPR雙靶減重藥物
圖片來源：國信證券研報
當(dāng)前全球GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)減重藥物研發(fā)呈現(xiàn)多層次競爭態(tài)勢（圖3）。禮來替爾泊肽作為領(lǐng)跑者已全面商業(yè)化，覆蓋減重與糖尿病等多適應(yīng)癥；安進(jìn)MariTide、再生元（翰森制藥引進(jìn)）HS-20094已進(jìn)入III期階段；此外，Viking Therapeutics的VK2735在II期VENTURE研究中展現(xiàn)顯著潛力，176名肥胖/超重患者接受13周治療后，最高減重達(dá)14.7%（安慰劑調(diào)整值），且減重趨勢未達(dá)平臺期。其口服劑型I期數(shù)據(jù)也顯示5.3%的減重效果，安全性良好；
值得注意的是，羅氏通過收購獲得的CT-388采用偏向性信號設(shè)計，能強(qiáng)力激活cAMP通路同時減少β-arrestin招募。其I期數(shù)據(jù)顯示，22mg劑量治療12周后，2型糖尿病患者HbA1c降低2.8%（安慰劑校正值），體重下降7.4%（安慰劑校正值），且64.3%不良事件為中度。
圖2.CT-388 臨床I期數(shù)據(jù)
圖片來源：羅氏官網(wǎng)
與此同時，中國藥企在該領(lǐng)域展現(xiàn)出強(qiáng)勁競爭力，恒瑞自研的HRS9531是一款恒瑞自主研發(fā)的GLP-1/GIP雙受體激動劑，通過協(xié)同作用機(jī)制更有效地調(diào)節(jié)血糖、抑制食欲并促進(jìn)減重，擬用于超重/肥胖及相關(guān)合并癥、2型糖尿病等適應(yīng)癥。截至當(dāng)前，該藥已在中國開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，累計超過2000名受試者接受了治療，積累了豐富的本土化數(shù)據(jù)。7月15日，HRS9531注射液在針對中國肥胖或超重人群的關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)（HRS9531-301）中取得全面積極的頂線結(jié)果。公司計劃近期在中國遞交NDA，正式叩響上市大門。
博瑞醫(yī)藥BGM0504 II期數(shù)據(jù)凸顯差異化優(yōu)勢，其在肥胖適應(yīng)癥中，15mg劑量24周治療實(shí)現(xiàn)19.78%（安慰劑校正后）減重，腰圍減少達(dá)12.98cm；在糖尿病領(lǐng)域，其降糖效果（HbA1c降幅2.48%）初步優(yōu)于司美格魯肽（1.43%）。尤為突出的是其心血管獲益，收縮壓降低達(dá)13.03 mmHg，為競爭增添重要砝碼。
2、MNC下一代減重藥物布局
2024年GLP-1RA藥物全球銷售額達(dá)518億美元，同比增長40%，其中減重產(chǎn)品增速高達(dá)121%，銷售額達(dá)到141億美元。Evaluate Pharma預(yù)測，到2030年GLP-1RA市場規(guī)模將攀升至1300億美元，其中減重領(lǐng)域?qū)⒁?7%的年復(fù)合增長率貢獻(xiàn)近半份額。這一巨大增量空間正驅(qū)動MNC加速布局下一代減重療法。
圖3.MNC下一代減重藥物管線布局
圖片來源：開源證券研報
這其中多靶點(diǎn)激動劑開發(fā)如火如荼，口服給藥與長效制劑成為突破方向（圖5）。 禮來布局三靶點(diǎn)激動劑Retatrutide（GLP-1R/GIPR/GCGR），預(yù)計2025年下半年讀出III期數(shù)據(jù)，其口服小分子GLP-1 Orforglipron的III期數(shù)據(jù)也將在2025年第三季度揭曉。諾和諾德則通過引進(jìn)聯(lián)邦制藥的三靶點(diǎn)激動劑UBT251強(qiáng)化管線。羅斥資31億美元收購Carmot獲得其GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動劑及口服小分子CT-388，并投入53億美元與Zealand合作開發(fā)胰淀素類似物。
此外，“減脂保肌+代謝修復(fù)”正重塑減重治療標(biāo)準(zhǔn)，ActRII與Myostatin靶點(diǎn)嶄露頭角。 傳統(tǒng)GLP-1類藥物減重伴隨顯著的肌肉流失，新一代療法通過靶向ActRII、Myostatin等通路實(shí)現(xiàn)代謝升級。禮來Bimagrumab（ActRIIA/B單抗）聯(lián)合司美格魯肽治療72周的數(shù)據(jù)顯示，減重22.1%的同時，脂肪減少貢獻(xiàn)了92.8%的體重下降，肌肉流失率低至2.9%；來凱醫(yī)藥的ActRIIA單抗LAE102在首次人體研究中展現(xiàn)出良好安全性，無腹瀉報告，不良事件多為輕度；再生元Trevogrumab（Myostatin抑制劑）聯(lián)用司美格魯肽24周減少瘦體重流失50.8%，ScholarRock的Apitegromab聯(lián)用替爾泊肽也實(shí)現(xiàn)54.9%的瘦體重保護(hù)率。這些數(shù)據(jù)驗(yàn)證了“減脂增肌”路徑的可行性（圖5）。
值得注意的是，胰淀素（Amylin）成為下一代核心靶點(diǎn)，諾和諾德領(lǐng)跑復(fù)方與雙靶單分子開發(fā)。 Amylin通過調(diào)節(jié)飽腹感、延遲胃排空協(xié)同GLP-1增強(qiáng)減重效果，且胃腸道副作用更低。諾和諾德GLP-1/Amylin復(fù)方制劑CagriSema在III期REDEFINE 1研究中68周減重達(dá)22.7%，40.4%受試者減重≥25%，療效超越現(xiàn)有藥物。其突破性在于單分子雙靶點(diǎn)激動劑Amycretin：皮下注射36周減重24.3%（60mg組），口服制劑12周最高劑量組減重13.1%，均未現(xiàn)平臺期，減重潛力顯著。羅氏與Zealand合作開發(fā)的Petrelintide（16周減重8.6%）、禮來Eloralintide（LY3841136）（12周減重11.3%）也快速推進(jìn)臨床（圖5）。Amylin靶點(diǎn)已成為MNC重金押注的新高地。
結(jié)語
國際巨頭通過多靶點(diǎn)藥物、口服制劑及“減脂?！毙掳悬c(diǎn)布局下一代療法；中國藥企憑借快速臨床推進(jìn)與本土化數(shù)據(jù)積累，逐步躋身全球競爭核心。隨著禮來、諾和諾德等MNC加碼胰淀素（Amylin）靶點(diǎn)，減重藥物研發(fā)將加速向“多靶協(xié)同、代謝重塑”的2.0時代進(jìn)化，而中國力量在全球管線中的角色亦將從跟隨者轉(zhuǎn)向關(guān)鍵參與者。
參考資料
https://mp.weixin.qq.com/s/Dk7qXKBsVlGOL9jMd7yqkA
https://www.roche.com/investors
https://www.hengrui.com/RD/pipeline.html
https://professional.diabetes.org/scientific-sessions
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