近日，諾華宣布與Matchpoint Therapeutics達(dá)成合作協(xié)議，雙方將共同開發(fā)用于治療炎癥性疾病靶向轉(zhuǎn)錄因子的小分子共價(jià)抑制劑新藥。根據(jù)協(xié)議，諾華支付6000萬美元預(yù)付款，最高達(dá)10億美元的里程碑金額包括選擇權(quán)執(zhí)行費(fèi)。
Matchpoint Therapeutics成立于2021年，具有獨(dú)特的ACE（Advanced Covalent Exploration）技術(shù)平臺(tái)。該平臺(tái)整合了機(jī)器學(xué)習(xí)、化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)和化合物庫，可以篩選難成藥靶點(diǎn)的共價(jià)小分子抑制劑。本次合作是諾華在免疫炎癥疾病領(lǐng)域又一次重金布局。
Matchpoint Therapeutics：將共價(jià)藥物用于免疫治療
Matchpoint Therapeutics主要應(yīng)用化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)、開發(fā)創(chuàng)新共價(jià)小分子藥物。所謂共價(jià)藥物，是指通過與靶蛋白的氨基酸殘基結(jié)合，形成共價(jià)鍵，抑制其生物學(xué)功能。
共價(jià)鍵的高親和力使得共價(jià)藥物能更長時(shí)間與靶蛋白結(jié)合，所以共價(jià)藥物比一般的小分子藥物表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制作用。Matchpoint公司的目標(biāo)是針對(duì)已經(jīng)被臨床驗(yàn)證的靶點(diǎn)，開發(fā)利用共價(jià)化學(xué)的治療手段。
該公司的先進(jìn)ACE平臺(tái)結(jié)合了多種獨(dú)有工具，具有革新共價(jià)藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的潛力。ACE平臺(tái)能針對(duì)豐度很低的靶點(diǎn)，在自然細(xì)胞環(huán)境中進(jìn)行篩選。而且，Matchpoint正在構(gòu)建一個(gè)專有的共價(jià)化合物文庫，其中既包括能最大限度地識(shí)別致病蛋白隱蔽口袋的探針片段，還有能夠以更少的時(shí)間和資源推進(jìn)臨床的候選化合物。
Matchpoint Therapeutics自上市以來，已完成多輪融資，其中賽諾菲風(fēng)投、祥峰投資、Alexandria Venture Investments、Atlas VenturePharmaInvestTM皆是其投資者。
關(guān)于本次與諾華的合作，雙方均未透露具體靶點(diǎn)，只表示是“一種與多種炎癥疾病相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子”。免疫與炎癥是僅次于腫瘤的第二大疾病領(lǐng)域，免疫炎癥疾病的核心機(jī)制是免疫系統(tǒng)失衡誤傷自身組織而導(dǎo)致慢性炎癥。該領(lǐng)域市場空間及潛力巨大。
諾華在自免領(lǐng)域布局已久，而且手握重磅藥物，此時(shí)重金尋求合作，彰顯其在自免領(lǐng)域縱深布局的野心以及面對(duì)專利懸崖的焦慮。
核心產(chǎn)品承壓，諾華急尋下一個(gè)重磅炸彈
諾華在自免領(lǐng)域的拳頭產(chǎn)品主要有Cosentyx（司庫奇尤單抗）和Xolair（奧馬珠單抗）。Cosentyx是一種IL-17A單抗，2015年獲FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首個(gè)靶向IL-17A的全人源單抗。目前，該藥已累計(jì)治療患者超180萬，適應(yīng)癥覆蓋銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎等10余種自免疾病。2024年，Cosentyx全球銷售額達(dá)61億美元，是諾華當(dāng)之無愧的“現(xiàn)金奶?！保瞧潢P(guān)鍵專利將在2025、2026年陸續(xù)到期。
Xolair由諾華和羅氏聯(lián)合開發(fā)，是一款人免疫 球蛋白 E（IgE）人源化單克隆抗體，該藥通過減少游離IgE、下調(diào)高親和力IgE受體，并限制肥大細(xì)胞脫顆?；瑥亩钚』^敏炎癥級(jí)聯(lián)過程里的中介物釋放。
目前，Xolair已獲批用于治療中度至重度持續(xù)性過敏性哮喘、慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）和慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）、食物過敏等適應(yīng)癥。
自上市以來，該藥的銷售額也是一路上漲，是自免領(lǐng)域的重磅炸彈級(jí)別藥物。不過，Xolair的化合物專利已經(jīng)到期，其配方專利也將于2025年11月到期。
面對(duì)專利懸崖和生物類似藥的夾擊，諾華也在做接力產(chǎn)品儲(chǔ)備。在自免領(lǐng)域在研管線中，諾華的瑞米布替尼（Remibrutinib）是一款新型、口服共價(jià)不可逆BTK抑制劑，通過快速結(jié)合無活性的BTK構(gòu)象，來阻止引起瘙癢、蕁麻疹等的組胺釋放。
在III期研究REMIX-1 和 REMIX-2 中，與安慰劑相比，瑞米布替尼在治療第2周時(shí)就能快速起效，而且在第12周所展現(xiàn)的顯著的癥狀改善持續(xù)至第24周。在第 24 周時(shí)，接受安慰劑治療的患者轉(zhuǎn)為使用瑞美布替尼，在轉(zhuǎn)換后的第一周就觀察到了瑞米布替尼的療效，并且一直持續(xù)到研究結(jié)束（治療 28 周）。在第 52 周時(shí)，近一半的患者完全擺脫了瘙癢和風(fēng)團(tuán)（UAS7=0）。
2025年2月，瑞米布替尼率先在中國申報(bào)上市，用于H1抗組胺藥治療后仍有癥狀的成人慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU），成為BTK產(chǎn)品在非腫瘤治療領(lǐng)域的首次正式亮相。
諾華另一款進(jìn)展較快的自免產(chǎn)品是Ianalumab，這是一款雙機(jī)制的B細(xì)胞耗竭抗體，靶向BAFF-R蛋白，目前正在開展干燥綜合征的治療試驗(yàn)，諾華計(jì)劃明年提交Ianalumab的上市申請(qǐng)。另外，諾華還在開展Ianalumab治療二線免疫性血小板減少癥的后期研究。
諾華在自免賽道上另外10余個(gè)在研產(chǎn)品，一共涵蓋23個(gè)適應(yīng)癥。加上此次與Matchpoint Therapeutics的合作，未來這位自免領(lǐng)域的老將，仍將具有領(lǐng)頭羊地位。
主要參考資料：
1.https://www.globenewswire.com/news-release/2024/02/25/2834763/0/en/New-England-Journal-of-Medicine-publishes-Phase-III-data-showing-Xolair-significantly-reduced-allergic-reactions-across-multiple-foods-in-people-with-food-allergies.html.
2、https://www.vbdata.cn/1518977222.
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