GSK又給COPD加了一把火。
7月28日，恒瑞醫(yī)藥宣布與GSK達成了總額高達120億美元的全球合作，核心資產(chǎn)PDE3/4抑制劑HRS-9821及11個創(chuàng)新項目一次性“打包出?！?。
根據(jù)協(xié)議，GSK將先向恒瑞醫(yī)藥支付5億美元作為首付款，獲得HRS-9821在中國大陸以外市場的全球獨家權益。
這筆交易，將COPD推至聚光燈下。這個曾因傳統(tǒng)三聯(lián)療法（ICS/LAMA/LABA）壟斷而日漸泛紅的賽道，正因新機制小分子與生物制劑的突破，裂變?yōu)榫揞^爭搶的藍海。
GSK的加速布局也早有伏筆。兩月前，其IL-5單抗美泊利單抗新適應癥剛獲FDA批準，成為全球第二款COPD生物制劑，也是近一年內(nèi)第三個獲批的COPD新療法；而默沙東半個多月剛以100億美元收購Verona Pharma，將首 款PDE3/4抑制劑Ensifentrine收入囊中。
賽諾菲的IL-4Rα明星藥度普利尤單抗強勢入局，阿斯利康的TSLP單抗Tezepelumab則虎視眈眈，亦有諸多國內(nèi)藥企不斷追趕，整個COPD領域戰(zhàn)況不斷升級。
過去，全球COPD領域主要被GSK、阿斯利康和勃林格殷格翰等少數(shù)玩家壟斷。如今，隨著更多大藥企的加注，一場決定未來十年COPD市場格局的“大亂斗”已然開幕。
小分子的“驚喜”
小分子藥物一直被視為是藥物研發(fā)的“老大哥”，穩(wěn)重而可靠，但相比大分子藥物的迅猛發(fā)展，它們在創(chuàng)新上顯得有些滯后。
這也是COPD領域的一個現(xiàn)狀。在這里，小分子藥物一直是主角，目前FDA已批準了約40種COPD藥物（多為吸入制劑），臨床應用最廣泛的是支氣管擴張劑（β2受體激動劑和膽堿能受體拮抗劑）和抗炎藥（糖皮質激素），主要是GSK的Trelegy Ellipta（氟替卡松+烏美溴銨+維蘭特羅）和阿斯利康的BREZTRI（布地奈德+格隆溴銨+福莫特羅）兩款三聯(lián)療法。
這些多是傳統(tǒng)機制的小分子藥物，主要通過多藥復方聯(lián)用的方式提高療效。更重要的是，這些藥物雖有效果，但仍有大量臨床需求未滿足。
比如，雖然最高標準的三聯(lián)療法能夠顯著改善肺功能并減少急性加重的頻率，但仍有大約一半患者在接受三聯(lián)治療后出現(xiàn)COPD急性加重；此外，有調(diào)研數(shù)據(jù)顯示，大約56%的患者對維持治療感到不滿意。
直到2024年6月，Verona 的Ensifentrine獲FDA批準，成為20年來首個新機制吸入制劑——其通過雙重抑制PDE3/4，來起到支氣管擴張和抗炎雙重作用。
臨床數(shù)據(jù)顯示，在兩項三期試驗中，Ensifentrine在中度至重度COPD患者的肺功能測量方面顯示出統(tǒng)計學和臨床意義上的顯著改善；尤其Ensifentrine顯著降低了中度至重度COPD急性加重率和風險（降低36%-43%），且患者耐受性良好。
療效加持下，Ensifentrine上市即加速放量。2025年第一季度，Ensifentrine凈銷售額達到7100萬美元，環(huán)比增長95%。
更重要的是，Ensifentrine更大的想象空間，并非擊敗傳統(tǒng)療法做替代療法，而是在三聯(lián)藥物基礎上帶來額外的臨床獲益。目前，其與市占率最高的LAMA藥物聯(lián)用已進入二期臨床，若成功可能成為輕中度患者的標準療法。
SeekingAlpha預測，Ensifentrine的年峰值銷售額為21~36億美元。而根據(jù)Jeffery的調(diào)研報告，醫(yī)生們預期Ensifentrine將占據(jù)超過20%的市場份額。
大單品潛質暴露無疑，也由此獲得了默沙東的青睞。
事實上，在Verona之前，業(yè)內(nèi)早已對PDE抑制劑進行了諸多探索，但這條道路充滿了坎坷，無論是單一PDE4抑制劑還是早期的PDE3/4雙重抑制劑，都面臨著巨大挑戰(zhàn)，GSK也曾折戟于此。
面對Ensifentrine帶來的“驚喜”，作為呼吸科老玩家，GSK自然不愿意放過這樣的機會。這或許是其緊隨默沙東之后，選擇BD引進一款恒瑞醫(yī)藥HRS-9821的核心，畢竟，后者被視為有同類最佳PDE3/4抑制劑的潛力。
恒瑞醫(yī)藥之外，中國生物制藥等國內(nèi)企業(yè)也正在搶灘這一賽道。
下一個賽點
小分子破局之際，生物制劑也正在以“精準分層”重塑COPD治療邏輯。
由于COPD的發(fā)病機制較為復雜，至今尚未被完全闡明，慢性炎癥反應被認為是最重要的發(fā)病機理之一，目前研究較多的是由Th2通路介導的嗜酸性粒細胞增多。
研究表明，有20%至40%的COPD患者表現(xiàn)出嗜酸性粒細胞表型，且嗜酸性粒細胞與其COPD急性加重密切相關。因此，抑制2型炎癥的發(fā)生發(fā)展，成為目前COPD的熱門研發(fā)方向。靶向IL-4Rα、IL-5、TSLP等通路的單抗成為新戰(zhàn)場。
其中，IL-5單抗和IL-4Rα單抗均作用于Th2通路。前者阻斷IL-5與其受體的相互作用，減少嗜酸性粒細胞的成熟和活化，從而抑制2型炎癥反應。后者作用于Th2通路的核心位置，既可以通過抑制IL-5和趨化因子的釋放，抑制嗜酸性粒細胞的遷移，同時可以阻斷IL-4和IL-13的信號通路傳導，抑制2型炎癥。
賽諾菲的度普利尤單抗（IL-4Rα） 率先撞線，獲批用于以血嗜酸性粒細胞水平升高為特征的不受控制的COPD患者的附加維持治療，2024年兩項III期試驗（BOREAS/NOTUS）顯示，度普利尤單抗將中重度急性加重率降低30%-34%。
GSK的美泊利單抗（IL-5） 緊隨其后，與度普利尤單抗展開直接競爭。盡管主要療效數(shù)據(jù)方面不如度普利尤單抗，但GSK認為其擁有潛在的差異化優(yōu)勢。
首先是給藥頻率，每月1次給藥，而度普利尤單抗需要每兩周一次給藥；其次是潛在的適用患者范圍更廣，GSK的3期試驗覆蓋了更廣泛的患者類型，包括患有慢性支氣管炎、肺氣腫或兩者合并的COPD患者，而度普利尤單抗不包括僅患有肺氣腫的患者。
只不過，從峰值預測來看，美泊利單抗5億英鎊的峰值，要明顯低于BMO對于度普利尤單抗在COPD領域25億美元的峰值預測。
相比于IL-4R等靶點，TSLP位于更上游，位于多個炎癥級聯(lián)反應頂端，是2型炎癥重要驅動因素，在各種類型的炎癥和免疫類疾病中充當促炎細胞因子。
目前TSLP靶點腫瘤適應癥開發(fā)布局較為集中，其中哮喘適應癥的臨床進展最快，而由于COPD與哮喘的關聯(lián)性，導致TSLP單抗用于COPD治療的研究也同樣火熱。
目前，全球領域尚無任何一款TSLP單抗獲批用于治療COPD，臨床推進最快的是安進與阿斯利康的Tezepelumab、博奧信生物的BSI-045B、諾華制藥的Ecleralimab、荃信生物的QX-008N等。
不止TSLP，IL-4R、IL-5對患者嗜酸性粒細胞水平的要求，限定了獲益人群占COPD的20~40%。其他患者需要其他更有效的療法，曾經(jīng)最有看點的就是IL-33了，因為人群最大（非2型炎癥患者，約占重度COPD患者的60-70%）。
然而，最大的變量也來自IL-33靶點。
在荊棘中探索更多
COPD全球患者群體極其龐大，全球超5億患者（中國近1億），中重度占35%，年致死300萬人。
根據(jù)GlobalData最新報告預測，在全球首 款COPD生物制劑和其他開拓性管線藥物上市的推動下，七個主要發(fā)達國家(美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本)的COPD市場將從2023年的115億美元增長到2033年的308億美元。
正如前文所說，這個曾因傳統(tǒng)三聯(lián)療法（ICS/LAMA/LABA）壟斷而日漸泛紅的賽道，正因新機制小分子與生物制劑的突破，裂變?yōu)榫揞^爭搶的藍海。
然而，高回報伴隨高風險，今年以來，已經(jīng)有兩款重磅COPD藥物臨床失利了。
先是賽諾菲、再生元的IL-33單抗Itepekimab。Itepekimab被寄予厚望，此前曾預測該藥物的銷售額將達到35億美元。
然而，5月底再生元宣布，Itepekimab的兩項COPD三期研究中，一項成功一項失敗。
AERIFY-1試驗在疾病控制不佳的既往吸煙者中測試了Itepekimab，該試驗達到了主要終點：在52周時，與安慰劑相比，每兩周注射一次Itepekimab將中度至重度急性加重顯著降低了27%；每四周給藥一次的患者這一比例升為21%。公司稱這是“具有臨床意義的獲益”。
然而，AERIFY-2試驗未能達到相同目標，盡管在試驗早期觀察到了獲益。在第52周時，每兩周注射一次Itepekimab的患者急性加重率僅降低了2%。每四周給藥一次的患者這一比例雖有改善降低了12%，但仍未達到主要終點的閾值。
市場普遍預期，如果不進行進一步的測試，Itepekimab不太可能獲得批準。
然后是7月21日，羅氏的Astegolimab單抗在兩項臨床中“一成一敗”，IIb期ALIENTO研究達到主要終點，顯示Astegolimab每兩周給藥一次可顯著降低急性加重率15.4%；但III期ARNASA研究僅降低14.5%，未達統(tǒng)計學顯著性。
這一結果與Itepekimab的遭遇如出一轍，接下來，就看阿斯利康的tozorakimab臨床表現(xiàn)如何了。
這些挫折也反映了針對COPD這類異質性強、病理機制復雜疾病的新藥研發(fā)面臨的重大科學與臨床挑戰(zhàn)。
藥企們需要在荊棘中探索更多，包括不限于新靶點、聯(lián)合用藥的研究，長效劑型的博弈等等。
無論如何，COPD市場的變革本質，是治療邏輯從“一刀切”轉向精準狙擊。巨頭的選擇也已昭示方向，國內(nèi)藥企憑借靶點嗅覺、工藝突破，也拿到了競爭門票。
接下來，就看誰能在這場大亂斗中，用實力證明自己了。
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