Amvuttra登頂寡核苷酸療法王座，重磅孤兒藥啟示

1.Amvuttra的登頂之路：RNA療法商業(yè)化的里程碑

2025年第二季度，Alnylam的一款RNA干擾藥物Amvuttra實現(xiàn)了前所未有的商業(yè)突破，創(chuàng)下了單季4.92億美元的銷售記錄。這一數(shù)字不僅遠超市場預期，也標志著RNA干擾藥物首次在罕見病和更常見適應癥之間搭建出真正通往重磅藥物的商業(yè)路徑。分析師此前給出的預期中位數(shù)為3.51億美元，但市場實際反應遠超估計，使得Alnylam得以上調(diào)全年藥品銷售指引，將原本的20.5至22.5億美元區(qū)間提升至26.5至28億美元。

在所有已上市的寡核苷酸類藥物中，Amvuttra不僅是銷售額增長最快的產(chǎn)品，也是目前年度銷售額最高的RNA干擾（siRNA）藥物。2025年第二季度的單季度銷售額已達4.92億美元，遠超同類藥物的同期表現(xiàn)。作為對比，Ionis與Biogen聯(lián)合開發(fā)的治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）反義寡核苷酸藥物Spinraza（nusinersen）在2017年上市初期雖一度領(lǐng)跑市場，但其增長已逐步放緩，2024年全年銷售約為15億美元，并且受到Zolgensma等基因療法和Evrysdi等口服藥的雙重夾擊。

同屬siRNA路徑的另一款產(chǎn)品 Givlaari（givosiran），亦由Alnylam開發(fā)，用于治療罕見的急性肝卟啉癥，2024年全年銷售約3億美元，增長穩(wěn)定但天花板明顯；另一款用于hATTR-PN的Patisiran（Onpattro）則在Amvuttra上市后呈現(xiàn)下滑趨勢，2024年銷售已降至1億美元以下，說明更優(yōu)給藥頻率和適應癥覆蓋的產(chǎn)品正在快速替代舊有RNA療法。

2.Amvuttra封神之路

Amvuttra的快速放量在某種意義上打破了核酸藥只能用于極端罕見病的傳統(tǒng)認知。它證明了，只要機制創(chuàng)新具備根源性干預潛力，給藥方式與依從性足夠優(yōu)化，即使是治療高齡患者、存在競爭口服藥物的適應癥，RNA干擾療法依然可以占據(jù)市場一線，并實現(xiàn)接近抗體藥物水平的商業(yè)回報。隨著新適應癥拓展與國際市場放量，Amvuttra有望成為第一個突破20億美元年銷售門檻的寡核苷酸藥物，為整個核酸治療賽道樹立前所未有的商業(yè)標桿。

這款藥物最初獲批用于治療罕見的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）相關(guān)多發(fā)性神經(jīng)病，即ATTR-PN，主要為遺傳性變異所致的周圍神經(jīng)損傷疾病。盡管該適應癥本身患病人數(shù)不多，但憑借精準機制和季度給藥便利性，Amvuttra在RNA療法領(lǐng)域已占據(jù)領(lǐng)先地位。真正的轉(zhuǎn)折出現(xiàn)在2025年3月，F(xiàn)DA批準其適應癥擴展至ATTR-CM（轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病），一種因野生型或遺傳型TTR蛋白異常折疊所致的心肌病，這種疾病曾被歸類為罕見病，但近年來隨著診斷手段的提高，已確認患者人數(shù)達到數(shù)十萬級別。

過去二十年間， ATTR-CM曾一度被歸類為罕見病，僅在特定基因突變?nèi)巳褐信家姴±?。然而，隨著心臟磁共振成像技術(shù)、骨顯像劑診斷路徑以及臨床意識的提升，醫(yī)學界對該病的認知發(fā)生了根本變化。越來越多因老年心衰住院的患者被確診為野生型ATTR-CM，即由正常TTR基因但年齡相關(guān)的蛋白失穩(wěn)引起的類型，這一轉(zhuǎn)變不僅擴寬了潛在患者人群，也重新定義了市場容量的上限。

目前，全球ATTR-CM患者保守估計已達40萬至50萬人，僅美國市場就有數(shù)萬名確診或可診斷患者，而根據(jù)BridgeBio等企業(yè)的內(nèi)部模型，實際人數(shù)可能還被嚴重低估。這一背景為Amvuttra的適應癥擴展提供了強有力的市場基礎(chǔ)。不同于傳統(tǒng)孤兒病的“窄市場、高價”模式，ATTR-CM代表著一種介于罕見病與主流慢病之間的“亞常見病”類別，既具備醫(yī)保談判壓力，也存在快速商業(yè)化的可能性。

在Alnylam入局之前，輝瑞的Vyndaqel/Vyndamax是該領(lǐng)域唯一可及藥物，自2019年FDA批準后迅速鋪開全球銷售網(wǎng)絡，成為公司內(nèi)部一個接近20億美元年銷售額的穩(wěn)定增長支柱。其有效分成為小分子物質(zhì)tafamidis，通過與TTR蛋白結(jié)合避免其變性和聚集，從而延緩心肌結(jié)構(gòu)惡化進程。這一策略在短期內(nèi)取得了臨床認可，但隨著疾病生物學理解的加深，業(yè)內(nèi)開始尋求更具根源性干預機制。

BridgeBio則作為后來者，其ATTR-CM小分子口服藥資產(chǎn)Attruby（acoramidis）在2024年11月獲得FDA批準，首個季度即實現(xiàn)3670萬美元銷售額，遠超華爾街普遍預期的1200萬。該藥物同樣為TTR穩(wěn)定劑，但在試驗中展示了近乎完全的蛋白穩(wěn)定能力，其說明書標注也體現(xiàn)出差異化競爭定位。Attruby的上市證明了市場對替代治療的強烈需求，也表明輝瑞的領(lǐng)先地位正在被動搖。

Amvuttra則以完全不同的技術(shù)路徑打入該市場。其RNA干擾機制不再是對蛋白結(jié)構(gòu)進行修飾，而是直接抑制編碼TTR的mRNA表達，從源頭切斷TTR蛋白合成流程。該策略的潛力在Alnylam多年對ATTR-PN的實踐中已得到驗證，此次擴展至心臟領(lǐng)域，不僅在臨床邏輯上具備連貫性，也在患者教育與醫(yī)生接受度上具備傳承優(yōu)勢。

值得注意的是，Amvuttra在ATTR-CM適應癥的關(guān)鍵三期臨床數(shù)據(jù)也顯示出不俗表現(xiàn)。在隨訪三年內(nèi)，該藥將患者死亡與復發(fā)性心衰事件風險整體降低28%。盡管BridgeBio的數(shù)據(jù)中這一指標為42%，但由于兩項研究設計不同、入組標準存在差異，因此尚難直接比較。Alnylam強調(diào)其長期隨訪和安全性積累，而BridgeBio則主打早期療效快、價格低、可口服的優(yōu)勢。

相比競爭對手的口服藥，Amvuttra以每季度一次皮下注射形式給藥，避免了每日口服的依從性風險。更重要的是，其核心機制RNA干擾，不是對蛋白質(zhì)進行穩(wěn)定或結(jié)構(gòu)干預，而是從源頭上阻斷TTR蛋白的合成路徑。Alnylam通過沉默編碼TTR的mRNA，從而減少體內(nèi)不穩(wěn)定蛋白的產(chǎn)生，理論上可全面降低心肌負荷。這種機制上的根本區(qū)別，也為其在治療理念與臨床效果的對比中提供了差異化的解釋空間。

當然，這樣的機制差異也體現(xiàn)在商業(yè)策略上。Amvuttra維持了其原有的高定價標準，在新適應癥獲批后依舊以每支11.9萬美元的標價維持四針全年療程，年度費用接近47.6萬美元，遠高于BridgeBio的Attruby（年費約22.5萬美元）。這一價格策略背后，反映出Alnylam對其藥物療效與生命周期的高度自信，同時也引發(fā)了醫(yī)保報銷領(lǐng)域的持續(xù)爭議。

但就目前來看，市場對其價格仍然具備容忍度。銷售數(shù)據(jù)表明，盡管ATTR-CM患者基數(shù)更大、醫(yī)保敏感度更高，Amvuttra在商業(yè)醫(yī)保和部分Medicare Advantage渠道仍獲得了較為順暢的準入，這一現(xiàn)實也鼓舞了Alnylam持續(xù)推進RNA藥物向大適應癥拓展的戰(zhàn)略信心。

對于患者和醫(yī)生而言，劑型差異也是重要考量因素。Amvuttra以每三個月一次皮下注射形式給藥，提供了介于持續(xù)治療與減少醫(yī)療接觸之間的平衡。這種便利性在慢病管理中具備顯著吸引力，也有助于促進藥物依從性，尤其是在高齡患者群體中。

截至目前，Amvuttra在ATTR-CM獲批后已覆蓋約1400位患者處方啟動，而Attruby上市以來累計開具處方超過2000人次，兩者均主要集中于初始治療人群。輝瑞方面亦在財報中承認，其ATTR-CM業(yè)務受到新入局者影響，尤其是在新診斷患者中的滲透率正面臨下滑。

ATTR-CM市場的快速擴容與競爭加劇，為Amvuttra提供了巨大的成長空間，也對Alnylam的產(chǎn)品定位與支付談判能力提出更高要求。定價策略、醫(yī)保準入、臨床教育與患者管理將成為未來決勝關(guān)鍵。

3.高價的賭注：罕見病策略在“大適應癥”中的延展邊界

Amvuttra的年度治療費用定價接近47.6萬美元，即每支注射用藥標價約11.9萬美元，全年需注射四次。這個價格結(jié)構(gòu)最初設定時，是基于其最早獲得批準的適應癥，即遺傳性ATTR多發(fā)性神經(jīng)?。ˋTTR-PN），一種明確屬于罕見病范疇、患者基數(shù)極為有限的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在罕見病藥物開發(fā)高度依賴回本周期與投資回報的邏輯下，這樣的高定價得到了行業(yè)與政策的寬容。

然而，當這一定價模式被照搬至ATTR-CM，情況開始變得復雜。ATTR-CM不僅發(fā)病率更高，診斷技術(shù)更加普及，其患者群體也更多地依賴聯(lián)邦醫(yī)保系統(tǒng)，尤其是Medicare Advantage。后者的支付決策并不只依賴臨床療效，還要評估價格與現(xiàn)有標準治療之間的成本-收益比。在BridgeBio以22.5萬美元的定價推出Attruby后，Amvuttra的高價策略面臨更直接的對比和質(zhì)疑。

面對外界質(zhì)詢，Alnylam高管在財報會上反復強調(diào)定價不會根據(jù)適應癥人群擴張而下調(diào)。他們堅稱，即便適應癥從罕見病過渡到近常見病領(lǐng)域，其所體現(xiàn)的創(chuàng)新價值與治療模式根本改變，仍應獲得高水平回報。換言之，公司選擇的是價值導向而非市場體量導向的定價策略。

這一決策在商業(yè)上并非孤立事件?？v觀近年來RNA藥物的發(fā)展路徑，不論是Ionis、Arrowhead還是Moderna，均傾向在首個適應癥獲批后維持高價策略，繼而尋求通過平臺效應將開發(fā)成本攤薄至更多適應癥。Alnylam此次將Amvuttra在ATTR-CM中維持原價，既是對藥物機制“統(tǒng)一性”的技術(shù)自信，也是對公司長期盈利模型的堅定延續(xù)。

但醫(yī)保支付體系對此并不總是買賬。分析機構(gòu)Leerink的分析師指出，高價RNA藥物即便在短期內(nèi)獲得商業(yè)醫(yī)保渠道的部分覆蓋，長期仍將面臨支付政策緊縮壓力，尤其是在療效未表現(xiàn)出壓倒性優(yōu)勢、競爭產(chǎn)品價格明顯較低的情況下。更何況，ATTR-CM目前并無統(tǒng)一指南強制推薦RNAi類藥物作為首選治療。

從市場反饋來看，BridgeBio的Attruby已成為定價爭議中的破局者。這款口服藥在獲批后的首個完整季度銷售額即達到3670萬美元，是市場預期的三倍，同時開具超過2000例處方，其中絕大多數(shù)為首次啟動治療者。這說明，在高性價比選擇可及的情況下，即使Alnylam強調(diào)差異化機制，市場仍會優(yōu)先選擇成本更低、獲批更早或給藥更便利的方案。

此外，Attruby在標簽中寫明其對TTR蛋白幾近完全的穩(wěn)定能力，而Amvuttra的療效指標雖然顯著，但在跨試驗比較中不具壓倒性優(yōu)勢。這種局勢使得Alnylam必須依靠更長遠的策略維系A(chǔ)mvuttra的價格體系，例如推動下一代RNAi藥物nucresiran進入三期臨床，以期在療效上獲得顯著提升，從而正當化當前價格水平。

值得注意的是，Amvuttra仍保留了孤兒藥資格的法律保護，這意味著即便進入較大人群適應癥領(lǐng)域，其在美國市場仍享有一定年限的市場獨占權(quán)利。但這種制度性的優(yōu)勢在面對價格敏感型的醫(yī)保系統(tǒng)時，已不再如以往般穩(wěn)固。一方面，監(jiān)管機構(gòu)對罕見病藥物價格正逐步加強審查；另一方面，醫(yī)生和患者也更加理性地評估給藥方式、療效可比性與經(jīng)濟可承受能力。

Amvuttra的商業(yè)成功并非只是其分子機制或靶點選擇的勝利，更深層次的是其敢于將RNA療法的孤兒藥策略延伸至近主流適應癥的商業(yè)冒險。它既借助了罕見病激勵政策與市場高容忍度搭建初始基礎(chǔ)，又試圖在更大市場中不作價格讓步地持續(xù)擴大份額。在當前醫(yī)保環(huán)境日益收緊、政策關(guān)注成本效率的背景下，這種策略是一場風險與收益并存的博弈。

4.重磅孤兒藥的崛起：從Amvuttra看RNA療法的成熟與挑戰(zhàn)

Amvuttra的成功，標志著RNA干擾技術(shù)在從小適應癥向大適應癥擴張過程中的一次關(guān)鍵躍遷。從2022年在ATTR-PN中的首次批準，到2025年將適應癥擴展至ATTR-CM，這款藥物不僅完成了自身從神經(jīng)病學向心血管疾病的治療路徑橫跨，也推動了整個RNAi藥物產(chǎn)業(yè)從“研發(fā)邏輯自洽”走向“商業(yè)模型可持續(xù)”的根本轉(zhuǎn)變。

不同于此前核酸藥物往往集中在代謝病、罕見肝病或遺傳性凝血障礙等相對封閉的臨床空間，Amvuttra直面的是一個具有高發(fā)病率、明確競爭格局和醫(yī)保壓力的大適應癥市場。在這一過程中，它沒有改變自身機制，也沒有降低定價，而是依賴機制差異性、品牌延續(xù)性和支付耐受度，取得了超出市場預期的首季度銷售表現(xiàn)。2025年第二季度的4.92億美元銷售額，直接刷新了RNA藥物上市初期的商業(yè)記錄，成為該領(lǐng)域迄今為止放量最快的產(chǎn)品。

在商業(yè)層面，Amvuttra的定價策略是極具爭議性的。面對Attruby與Vyndaqel等價格更低、給藥更便利的口服藥物，Alnylam依舊維持了每年近48萬美元的高價。這種堅持不僅代表了一種對機制原創(chuàng)性的自信，也構(gòu)成了對罕見病激勵政策邏輯的一次極限試探。在ATTR-CM這樣的“邊緣適應癥”中，Alnylam通過延續(xù)孤兒藥思維，以PIP（pipeline-in-a-product）模型強化藥物的管線延展性，從而延長其商業(yè)生命周期。雖然這一策略可能在未來面臨醫(yī)保制度重估和市場集中采購等外部壓力，但在目前階段，它確實為公司帶來了顯著的現(xiàn)金回報和品牌積累。

更為重要的是，Amvuttra為RNA療法的“第二代曲線”提供了現(xiàn)實支點。在它之前，RNA藥物多半以靜脈注射、短周期重復給藥或肝臟靶向為主，商業(yè)轉(zhuǎn)化極易受限于成本、依從性和醫(yī)保談判。而Amvuttra作為皮下注射、低頻率、可全球鋪開的產(chǎn)品形態(tài)，不僅提升了醫(yī)生接受度，也為更多核酸平臺企業(yè)提供了現(xiàn)實模仿范式。Alnylam自身也正基于Amvuttra的商業(yè)數(shù)據(jù)開發(fā)下一代產(chǎn)品nucresiran，試圖以更高效、更具治療深度的RNA設計重塑未來心血管干預標準。

當然，挑戰(zhàn)也從未遠離。BridgeBio憑借Attruby展示了價格敏感型市場的迅速反饋能力，且其在短時間內(nèi)積累的處方數(shù)量與商業(yè)聲量都已對Alnylam構(gòu)成實質(zhì)性壓力。在未來，患者教育、醫(yī)生培訓、醫(yī)保目錄調(diào)整等非臨床因素，將越來越多地影響RNA療法在一線治療中的滲透節(jié)奏。此外，F(xiàn)DA對于RNA療法的數(shù)據(jù)要求也趨于成熟，在多個適應癥中要求長期心血管安全性數(shù)據(jù)或真實世界研究支持，這將進一步拉高新產(chǎn)品的開發(fā)門檻。

然而，正是這種不斷提高的監(jiān)管和市場門檻，使Amvuttra顯得愈加難得。它不僅是RNA干擾技術(shù)的第一個真正意義上的重磅孤兒藥，也是核酸藥物首次實現(xiàn)跨學科、跨適應癥、跨醫(yī)保系統(tǒng)的系統(tǒng)性商業(yè)勝利。從制藥行業(yè)視角看，它為傳統(tǒng)小分子與抗體藥物之間提供了新的中間路徑；從監(jiān)管制度看，它為孤兒藥與大眾藥之間的灰色區(qū)間建立了定價與審批的參照；而從患者角度看，它讓一種過去被診斷遺漏、預后極差的罕見心肌病獲得了機制獨特、可持續(xù)使用的治療選項。

Amvuttra不是RNA療法的終點，但可能是第一個證明這條道路可以走得很遠、很廣、很穩(wěn)的節(jié)點。它背后的平臺、團隊、政策理解與市場駕馭力，正在成為整個RNA產(chǎn)業(yè)鏈轉(zhuǎn)向新階段的重要風向標。