注意了！《托珠單抗生物類似藥臨床試驗指導原則》4月22日起實施

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作者：滴水司南來源：滴水司南

2021-05-13

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)正式聲明《托珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗指導原則》開始實施。此指導原則意在鼓勵生物類似藥研發(fā)，進一步規(guī)范和指導托珠單抗注射液生物類似藥的臨床試驗設計、終點選擇和等效性界值的設定。

2021年4月22日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)正式聲明《托珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗指導原則》開始實施。此指導原則意在鼓勵生物類似藥研發(fā)，進一步規(guī)范和指導托珠單抗注射液生物類似藥的臨床試驗設計、終點選擇和等效性界值的設定。目前，我國尚未有專門的托珠單抗藥物臨床試驗適應性設計指導原則，該指導原則的正式實施將進一步規(guī)范和提升國內(nèi)托珠單抗的臨床試驗流程。本文梳理了指導原則中臨床研究策略和方案設計要點內(nèi)容并結合相關解讀與大家分享。

《托珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗指導原則》在中國

托珠單抗注射液原研產(chǎn)品分子保護的專利已到期，國內(nèi)外眾多制藥企業(yè)紛紛加入其生物類似藥的研發(fā)過程中，中國已有多家制藥企業(yè)正在開展托珠單抗生物類似藥的研發(fā)。根據(jù)藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，研發(fā)企業(yè)至少包括百奧泰生物、金宇生物、海正藥業(yè)、江蘇荃信、麗珠單抗等。因此現(xiàn)階段亟需明確和統(tǒng)一中國托珠單抗生物類似藥臨床試驗要求，以填充市場擴張下的政策空白。CDE自2020年2月召開啟動會，確定指導原則的基本框架和基本要求，明確撰寫工作分工，歷經(jīng)多次專家會議討論，形成征求意見稿。2020年5月20日上網(wǎng)征求意見1個月（2020年6月19日截止）。2021年4月22日CDE正式發(fā)布實施《托珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗指導原則》。

托珠單抗注射液在主要國家的批準情況

2013年3月，國家藥品監(jiān)督管理局首次批準托珠單抗注射液（英文名：Tocilizumab Injection，商品名：Actemra，通用名：托珠單抗注射液，生產(chǎn)廠商：Chugai Pharma Manufacturing Co.,Ltd.）進口注冊申請。目前本品已在美國、日本、歐盟以等多個國家獲得批準并上市。托珠單抗在我國獲批的適應癥包括RA和sJIA，根據(jù)藥物臨床試驗登記與信息公示平臺的數(shù)據(jù)，托珠單抗在中國已登記了多項研究，適應癥包括細胞因子突釋綜合征（CRS）、治療COVID-19重癥患者等，主要國家的具體批準情況如下表所示：

臨床試驗設計要點新規(guī)搶先看

健康受試者藥代動力學比對研究

需要考慮的5大因素

試驗設計

建議采用隨機、平行對照、單次給藥的試驗設計。
需結合托珠單抗生物類似藥半衰期較長（穩(wěn)態(tài)濃度下，每四周給藥一次，4mg/kg時為11天，8mg/kg時為13天），具有免疫原性等特點。

研究人群

健康志愿者是較為理想的均質性受試人群，能更好的反映出候選藥與參照藥之間的PK差異。

劑量及給藥途徑

PK比對研究劑量為4mg/kg。
給藥途徑與參照藥一致，可采用臨床推薦劑量8mg/kg。

終點指標與界值

主要終點指標：AUC0-∞和Cmax；AUC0-t作為次要研究終點。
等效性界值90%置信區(qū)間根據(jù)常規(guī)建議設定為80%-125%。

樣本量

通常α取雙側0.1（雙單側0.05），檢驗效能至少為80%。

患者臨床有效性比對研究

需要考慮的5大因素

試驗設計

以參照藥為對照，進行隨機、平行對照的等效性設計。

研究人群

建議選擇最敏感的患者群體和臨床終點，以便能敏感地檢測到生物類似藥和參照藥在臨床療效是否一致。

給藥方案/劑量

建議臨床比對研究給藥劑量應與參照藥國內(nèi)批準的給藥方案保持一致（推薦劑量8mg/kg，每4周靜脈滴注1次），允許根據(jù)說明書進行必要的劑量調(diào)整，允許與甲氨蝶呤或其他DMARDs聯(lián)用。

研究終點

以第24周達到ACR20的受試者比例作為主要的療效相似性評價指標。

界值選擇與樣本量計算

根據(jù)參照藥LITHE、OPTION和TOWARD等3項臨床研究薈萃的分析結果，并結合其他同品種生物類似藥臨床研究，建議按RD的雙側 95%置信區(qū)間等效性界值設定為±13.7%。

其他需要關注的2大問題

安全性和免疫原性研究

建議所有受試者均應進行免疫原性的考察，采樣時間點設置應至少包括首次給藥前，第4周或/和第12周，及末次給藥后一個月，進而證實候選藥在抗體陽性率、抗體滴度、抗體出現(xiàn)時間和中和抗體發(fā)生率等方面不高于參照藥。同時，所涉及研究應證明生物類似藥與參照藥在免疫原性方面應不具有臨床意義的差別。

患者藥代動力學研究

建議在臨床有效性比對研究同時考察多次給藥的PK特征，以此為托珠單抗生物類似藥的相似性評價提供支持。