2024年6月14日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心在周五這一作業(yè)日再次放出重要消息，正式在官網(wǎng)發(fā)布了《藥物臨床試驗不良事件相關性評價技術指導原則（試行）》（2024年第31號）（成文日期：2024年6月7日），該指導原則自即日起生效，標志著我國藥物臨床試驗不良事件管理進入了一個更為規(guī)范和標準化的新階段。本指導原則的制定，是在深入研究和借鑒國內(nèi)外相關研究成果的基礎上完成的，旨在為我國藥物臨床試驗中不良事件與試驗藥物的相關性評價提供更加明確的方法和標準。它將為藥物臨床試驗的申辦者、研究者、監(jiān)管機構以及其他相關人員提供一套權威的參考框架，助力他們更精準地監(jiān)測、識別、評估和控制藥物臨床試驗中的不良反應。本文為大家梳理了本指南中藥物臨床試驗不良事件相關性評價有關條款內(nèi)容并結合自己的解讀與大家分享。
一、藥物臨床試驗不良事件相關性評估：呼喚統(tǒng)一標準以保障受試者安全
在藥物臨床試驗中，不良事件相關性的評估是確保藥物安全性和受試者保護的關鍵環(huán)節(jié)。然而，當前這一領域面臨著缺乏統(tǒng)一評估標準的挑戰(zhàn)。國際和國內(nèi)尚未形成統(tǒng)一的不良反應因果關系評價方法，導致在實際工作中存在諸多問題和挑戰(zhàn)。目前，分類方法的混亂和不統(tǒng)一使得評估結果難以準確反映藥物與不良事件之間的真實關系。
盡管WHO-UMC評定法及我國上市后的藥物不良事件相關性評價標準和方法常被用于臨床試驗期間的相關性評估，但兩者之間存在顯著差異，且都包含待評價和無法評價的分類，這使得評估結果存在一定的模糊性和不確定性。特別是上市后的評價方法，在臨床試驗期間使用時缺乏操作性，不利于數(shù)據(jù)匯總以支持審評評估。這種現(xiàn)狀導致申辦者難以及時識別和控制安全風險，對受試者的保護也構成了一定的挑戰(zhàn)。
因此，迫切需要建立統(tǒng)一、規(guī)范的不良事件相關性評估標準和方法，以提高藥物臨床試驗的準確性和可靠性，從而更好地保障受試者的安全。
二、臨床試驗不良事件與試驗藥物相關性的評價方法和標準有哪些新亮點？
1、6個考慮因素
在準確評價臨床試驗中不良事件與試驗藥物的相關性時，需全面考慮多方面因素。這包括試驗藥物的種類、劑量、給藥途徑、作用機制和藥代動力學特性；疾病的病程、嚴重性和并發(fā)癥；合并用藥的相互作用和潛在風險；受試者的年齡、性別、基礎健康狀況、遺傳因素等個體差異；以及去激發(fā)和再激發(fā)后的反應。這些因素的綜合分析，有助于更精確地評估不良事件與試驗藥物的相關性，常見的考慮因素包括以下幾個方面：
2、藥物臨床試驗不良事件相關性評價判定方法
一般原則
《藥物臨床試驗不良事件相關性評價技術指導原則（試行）》提出了一般性原則：
（1）建議采用五分法對藥物臨床試驗中的個例不良事件進行相關性判定，具體包括：有關、很可能有關、可能有關、可能無關和無關。
（2）對于在我國進行的藥品注冊相關臨床試驗，若遵循ICH指南進行SUSAR快速報告，則可采用簡化的二分法，即相關和不相關。此外，在多國合作的臨床試驗或擬用于境外注冊上市的臨床試驗中，也可根據(jù)統(tǒng)一的試驗方案要求采用二分法。
（3）若需采用其他分類方法，必須在臨床試驗方案中明確其科學依據(jù)和合理性。
3、評價分類與判定原則——五分法簡介
五分法是一種在藥物臨床試驗中用于評估不良事件與試驗藥物相關性程度的分類方法。它分為五個等級：有關、很可能有關、可能有關、可能無關和無關，每個等級都對應著不同的因果關系可能性。判定原則基于時序性、合理性、劑量-暴露-反應關系、實驗證據(jù)支持、可重復性、特異性、類比和一致性等多個維度，綜合考慮各種因素來準確評估不良事件與試驗藥物之間的相關性。這種方法為藥物臨床試驗提供了更為準確和科學的指導，有助于確保受試者的安全和藥物研發(fā)的有效性。常見判斷依據(jù)和判定結果如下表：
注： + 表示肯定，或陽性結果；- 表示否定，或陰性結果，或暫未獲得結果的情況；
± 表示時間關系不能排除； ++ 表示可用其他“更加”合理的原因解釋；
-/? 表示去激發(fā)/再激發(fā)結果為陰性，或尚未進行去激發(fā)/再激發(fā)，或不適用去激發(fā)/再激發(fā)。
4、評價分類與判定原則——二分法簡介
二分法通過簡化分類和判定原則，為藥物臨床試驗中不良事件與試驗藥物的相關性評價提供了快速而實用的指導。然而，需要注意的是，二分法雖然簡單快速，但在某些情況下可能無法提供足夠詳細的信息來準確評估不良事件與試驗藥物之間的因果關系。因此，在具體應用中需要根據(jù)試驗設計和實際情況靈活運用。判定結果分類及判定依據(jù)參見下表：
特別說明：1.由具備醫(yī)學專業(yè)知識的相關人員進行不良事件與藥物相關性評價。
2.表 1 可能無法涵蓋實際工作中的各種情況，如果與表1 中的判定依據(jù)無法完全對應時，可參考該表中對不良事件與藥物相關性的專業(yè)判斷邏輯，作出盡可能合理的判定結果。
3.臨床試驗進展過程中收集到更多關于不良事件與藥物相關性判定的信息和證據(jù)時，可以根據(jù)需要修改之前作出的相關性判定結果，但應提供充分的理由。
4.缺乏去激發(fā)陽性證據(jù)包括以下幾種情況：去激發(fā)結果為陰性；尚未進行去激發(fā)；不適用去激發(fā)； 缺乏再激發(fā)陽性證據(jù)包括以下幾種情況：再激發(fā)結果為陰性；尚未進行再激發(fā)；不適用再激發(fā)。
參考文獻：
nmpa.gov.cn、www.cde.org.cn/等
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