這4款新藥零美國受試者，卻在美上市

       在全球藥品研發(fā)進(jìn)入臨床全球化與審批路徑多元化的今天，藥品監(jiān)管機構(gòu)如何評估和接受不同來源的數(shù)據(jù)，已經(jīng)不僅僅是技術(shù)判斷，更涉及制度互信、地緣政治乃至產(chǎn)業(yè)格局重塑。

       根據(jù)FDA《2024年Drug Trials Snapshots》報告顯示，2024年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了四款沒有任何美國本土受試者參與的藥物。這一罕見的舉動被普遍解讀為FDA在特定條件下對全球數(shù)據(jù)來源的態(tài)度開始出現(xiàn)松動。

01

零美國受試者：從個案中看趨勢變化

       2024年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了50款新藥，而其中4款藥物完全未包含任何美國本土受試者。

       這4款藥物分別為：EXBLIFEP（復(fù)雜性尿路感染用藥）、PIASKY（用于陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿的罕見病療法）、TEVIMBRA（食管癌PD-1藥物）以及UNLOXCYT（用于治療無法手術(shù)或放療的皮膚鱗癌）。

       EXBLIFEP（復(fù)方cefepime/enmetazobactam）

• 開發(fā)商：Allecra Therapeutics（德國）

• 適應(yīng)癥：成人復(fù)雜性尿路感染（cUTI）

• 獲批時間：2024年2月

• 模態(tài)：小分子

• 臨床試驗分布：主要在歐洲開展的III期研究

• 為何零美國受試者可行：該項目獲FDA QIDP（Qualified Infectious Disease Product）資格支持，且III期研究為嚴(yán)格的雙盲、隨機對照試驗，對照組為piperacillin+tazobactam，療效顯著優(yōu)于對照；由于歐洲cUTI患者分布廣泛且與美國人群菌群譜相似，F(xiàn)DA認(rèn)定具有統(tǒng)計與醫(yī)學(xué)外推價值。

       PIASKY（crovalimab）

• 開發(fā)商：Roche（瑞士）與Chugai（日本）聯(lián)合開發(fā)

• 適應(yīng)癥：12歲以上PNH（陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿）患者的長期維持治療

• 獲批時間：2024年6月

• 模態(tài)：單抗

• 臨床試驗分布：包括日本、中國、新加坡在內(nèi)的亞洲多國，以及歐盟部分國家

• 為何零美國受試者可行：該藥為首個皮下注射型補體抑制劑，具備顯著依從性優(yōu)勢。ROCHE向FDA提交了來自COMMODORE 2研究的詳實全球數(shù)據(jù)包，并對比現(xiàn)有eculizumab治療；PNH在美發(fā)病率極低，歷史對照與外部佐證模型被FDA接受作為合理替代。

       TEVIMBRA（tislelizumab）

• 開發(fā)商：百濟神州（中國）

• 適應(yīng)癥：既往接受過化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌

• 獲批時間：2024年3月

• 模態(tài)：單抗

• 臨床試驗分布：關(guān)鍵性III期（RATIONALE 302,305）臨床研究在中國、日本、韓國開展

• 為何零美國受試者可行：食管鱗癌在美國低發(fā)、在東亞高發(fā)，且RATIONALE 302采用安慰劑對照的開放標(biāo)簽研究，tislelizumab顯著延長中位OS；百濟補充了全球上市PD-1的meta分析、藥代動力學(xué)橋接、亞洲-白人免疫組學(xué)對比數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA最終接受“種群適應(yīng)性”推論。

       UNLOXCYT（cosibelimab）

• 開發(fā)商：Checkpoint Therapeutics（美國）

• 適應(yīng)癥：無法接受手術(shù)或放療的晚期皮膚鱗癌（cSCC）

• 獲批時間：2024年12月

• 模態(tài)：單抗

• 試驗分布：澳大利亞、泰國、南非、歐洲國家為主要招募國

• 為何零美國受試者可行：cSCC為皮膚癌中最常見的侵襲型亞型之一，該試驗為單臂研究，但FDA允許在無標(biāo)準(zhǔn)治療條件下基于“歷史對照”路徑獲批，且cosibelimab為完全人源化PD-L1抗體，其作用機制與durvalumab、atezolizumab高度一致。

       這四個項目有著某些共性特征。首先，它們大多數(shù)聚焦于罕見病、高危癌癥或抗感染等高度未滿足醫(yī)療需求領(lǐng)域。FDA近年來在這些領(lǐng)域持續(xù)推進(jìn)靈活審評政策，尤其在缺乏治療選擇的情況下更重視療效信號的強度與臨床意義，而非地域代表性的嚴(yán)苛要求。

       其次，這些試驗普遍具備科學(xué)設(shè)計規(guī)范、終點明確、數(shù)據(jù)質(zhì)量良好、監(jiān)管溝通順暢等特征，不論其受試者是否來自美國，其試驗方案本身已經(jīng)符合FDA的預(yù)審期意見或特別協(xié)議（SPA）設(shè)定。

       此外，部分產(chǎn)品，如PIASKY或TEVIMBRA，其機制與同類已上市藥物具有高度對標(biāo)性，在統(tǒng)計推斷及安全評估上不再被視為風(fēng)險資產(chǎn)，從而降低了“地域偏倚”對審評判斷的影響。

       盡管如此，這一現(xiàn)象仍不得不引發(fā)更廣泛的制度性思考。FDA的這類批準(zhǔn)是否標(biāo)志著本土受試者的要求正在退位于全球化臨床邏輯之下？答案并非“有容乃大”這么簡單。

       從實際觀察看，FDA正在向“基于科學(xué)質(zhì)量而非地理來源”的數(shù)據(jù)接受原則靠攏，但這種轉(zhuǎn)變依然是選擇性的、審慎的、并帶有顯著區(qū)域偏差。例如，對來自歐盟、日本、澳大利亞等國家提交的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA通?；趯Φ缺O(jiān)管體系的信任，在數(shù)據(jù)可審核性、臨床倫理、患者管理與不良事件報告等方面已有充足合作基礎(chǔ)。

       而當(dāng)數(shù)據(jù)源來自如中國、印度、俄羅斯、拉美等監(jiān)管體系差異較大的國家時，F(xiàn)DA更傾向于保持審查彈性，但在實際審批中會提高技術(shù)門檻，強化統(tǒng)計學(xué)外推分析的要求，或要求補充橋接試驗。

02

FDA多重壓力下的務(wù)實抉擇

       為何FDA逐步接受非美數(shù)據(jù)？原因主要來自三方面：

       1.快速審評的制度推動

       自《21世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cures Act）通過以來，F(xiàn)DA越來越依賴單項研究與替代終點來推動新藥上市。2022年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的37個新藥中，有24個基于單項試驗結(jié)果。在罕見病、腫瘤、嚴(yán)重感染等治療領(lǐng)域，傳統(tǒng)的多中心、分階段試驗難以快速實施，F(xiàn)DA需要借助更靈活的制度工具推動加速路徑。

       此外，新冠疫情加速了FDA對試驗來源和數(shù)據(jù)采集方式的重新評估。在審評效率高壓和政治審查透明度上升的雙重夾擊下，F(xiàn)DA逐步發(fā)展出“合規(guī)靈活性”的策略。在保障科學(xué)性與倫理性的前提下，適度接受非美國本土的研究成為權(quán)衡后的選項。

       2.美國本土臨床成本與速度劣勢加劇

       在試驗資源配置上，美國已不再具備唯一性優(yōu)勢。臨床試驗運營公司Velocity的執(zhí)行副總裁Craig Koch在2025年公開撰文指出，美國本土的試驗場地費用、受試者招募成本與管理行政流程均處于全球“高位”，再加上NIH經(jīng)費縮減、醫(yī)保改革導(dǎo)致學(xué)術(shù)中心研究資源減少，令本土臨床性價比持續(xù)下滑。尤其是在罕見病和靶向治療路徑上，許多候選藥物難以在美國短期內(nèi)找到足夠樣本量，跨國試驗或亞洲高發(fā)區(qū)域的受試者數(shù)據(jù)成為現(xiàn)實替代。FDA若固守傳統(tǒng)路徑，反而會阻礙患者早期可及。

       3.技術(shù)類型與患者適用性變化

       從技術(shù)角度看，越來越多新藥瞄準(zhǔn)特定種群或基因型人群。例如PIASKY在亞洲PNH患者中表現(xiàn)出良好安全性和溶血控制，TEVIMBRA在亞洲高發(fā)的食管鱗癌中顯示出獨立生存優(yōu)勢。對于這些靶向人群在美國本就稀缺的藥物，F(xiàn)DA開始傾向于接受“境外適應(yīng)人群”的研究數(shù)據(jù)，并以標(biāo)簽方式進(jìn)行人群限制。

       這一趨勢還體現(xiàn)在統(tǒng)計外推與“真實世界證據(jù)”（RWE）機制結(jié)合的逐步推進(jìn)。FDA對某些低發(fā)適應(yīng)癥品種，在可比歷史對照基礎(chǔ)上愿意降低統(tǒng)計門檻，而非機械要求美國組對照組，這種現(xiàn)實主義考量背后是一種科學(xué)容忍度與監(jiān)管務(wù)實性的動態(tài)平衡。

03

并非適用于所有國家

       盡管FDA正在逐步放寬對非美國臨床試驗數(shù)據(jù)的接受條件，但一個不容忽視的事實是：中國依然是一個特例。無論是來自東歐、拉美，還是日韓、澳洲的臨床數(shù)據(jù)在特定條件下都可能被采納，而唯獨中國數(shù)據(jù)仍持續(xù)遭遇制度性不信任與實際審查壁壘。

       1.審評制度的信任差異

       需要明確的是，F(xiàn)DA對中國臨床數(shù)據(jù)的謹(jǐn)慎態(tài)度，表面看似排他，實質(zhì)上根植于制度性的不對稱信任。這種不信任主要表現(xiàn)在以下幾個維度：

• 倫理與審查體系差異：FDA對試驗是否真正符合GCP、患者知情同意程序是否充分、現(xiàn)場數(shù)據(jù)審計是否可追溯等方面存有質(zhì)疑。

• 數(shù)據(jù)可審計性不足：FDA強調(diào)源數(shù)據(jù)透明度與可追溯能力，在缺乏FDA/ICH多次現(xiàn)場核查記錄的中國試驗中心，監(jiān)管機構(gòu)缺乏“事后重建”的能力。

• 監(jiān)管互認(rèn)體系缺失：中國雖已成為ICH正式成員，但在監(jiān)管溝通頻率、跨國互訪機制、上市后藥物安全共識框架等方面，仍未與FDA形成高強度、常態(tài)化互動。

• 商業(yè)-政治信號交織：近年來中美貿(mào)易與技術(shù)沖突不斷升溫，藥品注冊作為高價值、高技術(shù)密集的敏感領(lǐng)域，難以完全脫離更廣泛的政策環(huán)境影響。

       2.生物安全政策加劇制度隔閡

       2025年1月，美國政府在國家安全高度出臺新規(guī)，限制“國家特別關(guān)注對象”獲取美國公民的敏感生物數(shù)據(jù)，其中中國被列為核心關(guān)注國。盡管具體法規(guī)名稱或表述仍在演進(jìn)，但政策核心明確：基因組、細(xì)胞數(shù)據(jù)與平臺合作正被納入國家安全邊界。隨后，F(xiàn)DA于當(dāng)年6月宣布暫停審批所有涉及“將美國人細(xì)胞送往中國進(jìn)行基因編輯并回輸體內(nèi)”的新臨床研究申請，直接影響CAR T、基因編輯療法等跨境合作模式。

       雖然這些限制針對的是特定技術(shù)領(lǐng)域，但所釋放的監(jiān)管信號已廣泛外溢至整個中美生物醫(yī)藥合作生態(tài)。FDA對純本土來源的中國臨床數(shù)據(jù)審評標(biāo)準(zhǔn)趨嚴(yán)，即使研究設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、終點明確，也面臨“外推性不足”的默認(rèn)審慎態(tài)度。在當(dāng)前地緣博弈背景下，中國藥企不再被視為研發(fā)合作伙伴，而被重新定義為技術(shù)主權(quán)和產(chǎn)業(yè)主導(dǎo)權(quán)的潛在競爭者。這種背景下，F(xiàn)DA對中國遞交的任何純本土數(shù)據(jù)資料，都可能本能性地放大其不確定性，即便其設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、執(zhí)行到位，也難以完全獲得審評人員的主觀信任。

       3.中國企業(yè)的多輪溝通與折中嘗試

       面對制度障礙，中國藥企并未一味抗拒，而是嘗試通過多種方式尋求突破，如在試驗初期引入全球橋接中心（如在澳洲、韓國、日本同步開設(shè)研究點）；增設(shè)外部數(shù)據(jù)對照組、Meta分析、跨種群PK-PD外推模型；在溝通會議中主動提交更多審計證據(jù)與倫理材料。但即使如此，在PD-1類藥物、抗腫瘤單抗、細(xì)胞治療等高敏感路徑上，F(xiàn)DA對中國源數(shù)據(jù)依舊維持“高警覺、高門檻、低通過”模式。

       這種結(jié)構(gòu)性壁壘意味著，哪怕FDA已在多個維度對外開放，但中國的藥物注冊路徑依然必須以制度適配為前提。只有在全球監(jiān)管信任網(wǎng)絡(luò)中占據(jù)一席之地，中國臨床數(shù)據(jù)才能真正被視為等價。

       盡管如此，百濟神州的TEVIMBRA仍成功突破，原因在于其多中心試驗中引入了日本與韓國的研究中心，數(shù)據(jù)采集與數(shù)據(jù)庫管理上也引入第三方CRO進(jìn)行獨立稽查，并通過FDA與EMA聯(lián)合滾動審評通道。這些安排顯示，若能在審評前建立信任緩沖，中國數(shù)據(jù)并非絕 對無解。

04

合縱連橫：中國藥企的應(yīng)對之道

       面對FDA對中國數(shù)據(jù)的選擇性信任與高門檻設(shè)置，中國藥企在全球注冊路徑上的突圍，必須實現(xiàn)從“數(shù)據(jù)本地合規(guī)”向“臨床全球融通”的根本轉(zhuǎn)變。這不僅是企業(yè)合規(guī)操作層面的優(yōu)化，更是體系能力、組織協(xié)同與戰(zhàn)略眼光的全面重構(gòu)。

       1.多國同步注冊早期布局

       最根本的破局點，仍是盡早將FDA納入注冊路徑的設(shè)計中，而非事后轉(zhuǎn)化中國數(shù)據(jù)。百濟神州與Zai Lab等企業(yè)的經(jīng)驗顯示，如果在關(guān)鍵II期試驗或早期III期試驗設(shè)計階段就同步引入FDA溝通與國外研究中心建設(shè)，不僅能提升注冊效率，也能提高數(shù)據(jù)外推的可信度。

       例如，百濟神州在tislelizumab的多項研究中，就采取“中美雙啟動”的模式，并通過在美設(shè)立研發(fā)團(tuán)隊、積極溝通pre-BLA會議、建立境外醫(yī)學(xué)寫作與統(tǒng)計體系，增強了美國審評機構(gòu)對數(shù)據(jù)透明度的信任。

       2.增強中外數(shù)據(jù)橋接能力

       在FDA的邏輯中，來自中國的臨床試驗并非“天然不可用”，而是缺乏足夠的橋接數(shù)據(jù)支持其在美國適用性（generalizability）。因此，中國藥企應(yīng)重點加強以下三方面的數(shù)據(jù)橋接能力：

• 在關(guān)鍵藥代動力學(xué)（PK）與暴露-反應(yīng)（E-R）模型上，引入多種族比較分析；

• 建立真實世界數(shù)據(jù)（RWD）與已上市同類藥物人群的歷史對照橋接；

• 對藥品標(biāo)簽預(yù)設(shè)“適用人群限定語”，降低首次申報時的風(fēng)險預(yù)期。

       像Innovent的信迪利單抗項目之所以被拒，核心問題并非療效不足，而是缺乏美國患者數(shù)據(jù)、統(tǒng)計設(shè)計不被接受，且未充分利用可接受的橋接策略。這為后續(xù)申請人提供了重要教訓(xùn)。

       3.提升醫(yī)學(xué)申報與溝通能力

       許多企業(yè)在科學(xué)數(shù)據(jù)上已達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)，但在與FDA溝通時仍水土不服。主要體現(xiàn)在：

• 缺乏高質(zhì)量英文醫(yī)學(xué)寫作與CTD格式規(guī)范；

• 不了解FDA各審評中心（如OPQ、OB）對CMC、統(tǒng)計與標(biāo)簽的細(xì)分要求；

• 無法在Pre-NDA或Type C會議中有效展示風(fēng)險控制與上市后計劃。

       解決之道是建立一支“以美國為主導(dǎo)的注冊項目組”，由具備FDA實操經(jīng)驗的regulatory lead牽頭，協(xié)同醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計與藥物警戒團(tuán)隊，形成有力的跨境溝通系統(tǒng)。這類“中美雙總部注冊中樞”已在多家新興出海企業(yè)中逐步成型。

       4.接入多中心PI與國際CRO網(wǎng)絡(luò)

       FDA長期更信任“熟悉的試驗生態(tài)圈”。因此，中國藥企在海外試驗中，如能接入歐洲或北美的權(quán)威PI（如MD Anderson、Mayo Clinic等）與知名CRO，則更有利于數(shù)據(jù)透明性、試驗偏倚控制與監(jiān)管互動。

       與此同時，與全球性患者組織合作、引入第三方倫理監(jiān)督（IRB）、推動數(shù)據(jù)實時共享平臺，也都能為全球數(shù)據(jù)采納爭取更高可信度。

05

結(jié)語

       FDA的“全球數(shù)據(jù)接納窗口”并非鐵板一塊，也并非一朝之功就能撬動?！傲忝绹茉囌摺钡乃幬铽@批，不是對監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的妥協(xié)，而是對全球醫(yī)學(xué)現(xiàn)實的回應(yīng)。FDA所傳遞的制度信號，是在技術(shù)創(chuàng)新、患者異質(zhì)性和資源流動性日益增強的背景下，試圖將審評機制從“地理中心論”調(diào)整為“科學(xué)可信度優(yōu)先”。這并非一蹴而就的范式轉(zhuǎn)移，而是一次在政策、數(shù)據(jù)、倫理與信任之間持續(xù)動態(tài)權(quán)衡的制度重構(gòu)過程。

       對于中國藥企而言，窗口正在開啟，但也絕非通行證已經(jīng)發(fā)放。從數(shù)據(jù)輸出者向全球注冊規(guī)則的共建者邁進(jìn)，意味著不僅要理解FDA的監(jiān)管語言，更要具備制度協(xié)同的能力。這包括建設(shè)與ICH標(biāo)準(zhǔn)對接的倫理審查體系、提升審評溝通效率、探索真實世界數(shù)據(jù)的全球互認(rèn)機制，乃至逐步參與到全球?qū)徳u標(biāo)準(zhǔn)的制定中。

       未來的藥政世界，將不再被國界劃分，而由數(shù)據(jù)質(zhì)量、倫理保障、審評透明度與制度互信所重塑。在這個新現(xiàn)實中，那些既能立足本土、又能放眼全球的企業(yè)，將成為真正意義上的國際創(chuàng)新藥領(lǐng)航者。中國藥企完全有可能通過體系性能力建設(shè)，在未來形成穩(wěn)定可預(yù)期的“非美數(shù)據(jù)+美方補強”注冊路徑。正如百濟神州的tislelizumab、君實的toripalimab等個案所顯示，在特定適應(yīng)癥與國際合作框架下，國產(chǎn)創(chuàng)新藥正一步步穿越監(jiān)管壁壘，邁向全球核心市場。

       Ref.

       Drug Trials Snapshots Summary Report.FDA CDER.Retrieved on 18.07.2025.

       Baxter,A.FDA invites more data from abroad—with a wary eye on China.Pharma Voice.16.07.2025.