小分子減肥藥，行至水窮處了嗎？

       GLP-1受體激動(dòng)劑因其顯著的體重減輕效果和糖尿病治療效果，成為廣受關(guān)注的藥物。然而，盡管現(xiàn)有的GLP-1類藥物取得了輝煌的成就，許多制藥公司，包括已經(jīng)在減肥藥領(lǐng)域飛龍?jiān)谔斓闹Z和諾德與禮來(lái)，依然希望能通過(guò)新藥來(lái)突破市場(chǎng)，開發(fā)出既方便又高效的治療方案。

       禮來(lái)在作用“不盡財(cái)富滾滾來(lái)”的Zepbound之后，將下一個(gè)突破點(diǎn)瞄準(zhǔn)到了小分子資產(chǎn)orforglipron，希望提供一種口服替代方案來(lái)治療肥胖癥和糖尿病。

01

全線告急

       盡管orforglipron在早期臨床試驗(yàn)中顯示出令人期待的效果，尤其是在短期內(nèi)達(dá)到了15%的體重減輕，但在進(jìn)入晚期試驗(yàn)后，這一效果明顯下降，僅為11.2%。

       相比之下，現(xiàn)有的注射型GLP-1類藥物（如Wegovy和Zepbound）分別顯示出15%至21%的體重減輕效果。這個(gè)顯著的差距使得orforglipron在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。事實(shí)上，orforglipron的臨床結(jié)果暴露了小分子藥物在某些特定適應(yīng)癥和靶點(diǎn)中的局限性，這也引發(fā)了人們對(duì)小分子藥物與多肽藥物在治療效果和適應(yīng)癥中的深度對(duì)比與思考。

       在orforglipron之前，輝瑞的兩款glipron小分子減肥藥管線資產(chǎn)就已經(jīng)“出師未捷身先死”了。Lotiglipron和Danuglipron都是輝瑞開發(fā)的口服GLP-1受體激動(dòng)劑，然而它們的命運(yùn)都未能走到市場(chǎng)的前沿，最終都因臨床挑戰(zhàn)而被終止開發(fā)。

       Danuglipron在早期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)了顯著的減重和降糖效果，但在隨后的臨床試驗(yàn)中，尤其是在較高劑量使用時(shí)，出現(xiàn)了肝臟毒性問(wèn)題。這一安全性問(wèn)題迫使輝瑞于2025年宣布停止該藥物的開發(fā)。肝臟毒性問(wèn)題成為口服小分子GLP-1類藥物的一大挑戰(zhàn)，影響了其在市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)力。

       Lotiglipron作為輝瑞的另一款口服GLP-1藥物，盡管在早期的臨床研究中展示了有效的減重和降糖效果，但在療效和副作用（如胃腸不適）方面未能達(dá)到預(yù)期，導(dǎo)致其臨床開發(fā)遇到障礙。雖然它有口服給藥的便捷性優(yōu)勢(shì)，但與現(xiàn)有注射型GLP-1藥物相比，其減重效果和長(zhǎng)期治療的耐受性仍存在差距，因此輝瑞最終選擇停止對(duì)該藥物的進(jìn)一步開發(fā)。

       這兩款藥物的終止開發(fā)揭示了口服GLP-1受體激動(dòng)劑面臨的雙重挑戰(zhàn)：一方面是療效的局限性，另一方面是安全性問(wèn)題，尤其是在長(zhǎng)期使用中的副作用管理。這些問(wèn)題使得它們難以與現(xiàn)有的注射型GLP-1藥物競(jìng)爭(zhēng)，尤其是在治療肥胖癥和糖尿病等疾病的市場(chǎng)上。

       臨床數(shù)據(jù)直接影響了orforglipron在市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)力，尤其是在市場(chǎng)上已有的GLP-1類藥物取得巨大成功的背景下，orforglipron的效果相形見(jiàn)絀。這一結(jié)果不僅令禮來(lái)公司感到失望，也令投資者和臨床醫(yī)生重新審視小分子藥物在治療肥胖癥和糖尿病等復(fù)雜疾病中的潛力。

       除了療效上的不如預(yù)期外，orforglipron的副作用問(wèn)題也對(duì)其臨床表現(xiàn)造成了影響。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，orforglipron在高劑量組的患者中出現(xiàn)了顯著的胃腸道不適，如惡心和嘔吐，約10%的患者因?yàn)檫@些副作用而中止治療。這種較為常見(jiàn)的副作用讓藥物的實(shí)際臨床應(yīng)用面臨一定的挑戰(zhàn)，尤其是在需要長(zhǎng)期服用的患者群體中，耐受性差可能會(huì)影響藥物的依從性。

02

為何表現(xiàn)不佳？

       1.靶點(diǎn)選擇性與親和力的限制

       小分子藥物通常具有較小的分子結(jié)構(gòu)，這使得它們相較于大分子藥物（如抗體或多肽藥物）缺乏足夠的靶向性和親和力。小分子藥物通過(guò)與靶點(diǎn)受體結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用，但由于它們的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，親和力較低，通常難以與靶受體形成強(qiáng)而穩(wěn)定的結(jié)合，從而影響其療效。特別是在需要高度靶向和精準(zhǔn)作用的疾病治療中，小分子藥物往往無(wú)法達(dá)到類似多肽藥物的治療效果。

       反觀多肽類GLP-1受體激動(dòng)劑（如Wegovy和Zepbound）通過(guò)模擬天然的GLP-1激素，能夠與GLP-1受體高度特異性地結(jié)合，從而發(fā)揮多重機(jī)制的作用。這些藥物能夠顯著促進(jìn)胰島素分泌、抑制食欲、延緩胃排空，達(dá)到較好的血糖控制和體重減輕效果。相比之下，orforglipron作為小分子藥物，其通過(guò)與GLP-1受體結(jié)合的親和力較低，難以激發(fā)足夠強(qiáng)的生物學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致療效相對(duì)較弱。

       2.生物利用度與藥代動(dòng)力學(xué)的挑戰(zhàn)

       藥代動(dòng)力學(xué)是指藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程。小分子藥物通常需要通過(guò)腸道吸收，并進(jìn)入血液循環(huán)才能發(fā)揮作用，因?yàn)榉肿咏Y(jié)構(gòu)和親水性等方面的限制，口服生物利用度可能較低，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的濃度難以保持在有效范圍內(nèi)。Orforglipron盡管可以通過(guò)口服給藥，但由于其較低的生物利用度，它的治療效果未能與現(xiàn)有的注射型GLP-1類藥物相媲美。

       相反，注射型GLP-1藥物如Wegovy和Zepbound，由于直接進(jìn)入血液系統(tǒng)，能夠迅速達(dá)到靶點(diǎn)，提供強(qiáng)效且持久的治療效果。小分子藥物需要經(jīng)歷腸道吸收、肝臟代謝等多重過(guò)程，且在體內(nèi)的代謝較快，藥物半衰期較短，這使得它們的療效和持續(xù)時(shí)間相較于注射型藥物遜色。

       3.副作用與耐受性問(wèn)題

       盡管小分子藥物通常具有較低的生產(chǎn)成本和便捷的給藥方式，但在治療過(guò)程中，它們的副作用往往比多肽藥物更為復(fù)雜和不可預(yù)測(cè)。小分子藥物可能與多個(gè)非目標(biāo)分子發(fā)生結(jié)合，導(dǎo)致不良反應(yīng)。例如，orforglipron在高劑量組出現(xiàn)了顯著的胃腸道不適，導(dǎo)致部分患者中止治療。

       相比之下，多肽藥物由于具有較高的靶向性，通常能夠避免這些非特異性副作用。即使多肽藥物也可能會(huì)產(chǎn)生一些胃腸道副作用，但由于它們作用于特定受體，副作用相對(duì)較少，且患者的耐受性通常較好。

       盡管小分子藥物在成本和生產(chǎn)上有優(yōu)勢(shì)，但當(dāng)治療效果成為關(guān)鍵時(shí)，多肽藥物的高效性和高靶向性使其更具市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

       03

       是否擁有未來(lái)？

       盡管小分子藥物在許多治療領(lǐng)域仍然占有一席之地，尤其在給藥方便、生產(chǎn)成本和廣泛適用性方面具備優(yōu)勢(shì)，但在一些特定適應(yīng)癥和靶點(diǎn)的治療中，尤其是需要高度靶向和精準(zhǔn)治療的領(lǐng)域，它們往往表現(xiàn)不佳。

       如果小分子藥物在減重效果上無(wú)法與多肽藥物競(jìng)爭(zhēng)，那么它們的未來(lái)開發(fā)方向?qū)⑿枰劢褂谄洫?dú)特的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域，同時(shí)尋找能夠彌補(bǔ)現(xiàn)有差距的創(chuàng)新路徑。以下是幾個(gè)潛在的開發(fā)方向，通過(guò)這些方向，小分子藥物仍然可以在減肥藥物市場(chǎng)中占據(jù)一席之地：

       1.提高小分子藥物的療效：靶點(diǎn)的精準(zhǔn)選擇、差異化與多靶點(diǎn)聯(lián)合治療

       小分子藥物的減重效果通常低于多肽藥物，主要是由于它們的靶點(diǎn)選擇性較差，且作用機(jī)制相對(duì)單一。多肽藥物通常能夠通過(guò)多種途徑發(fā)揮作用，包括促進(jìn)胰島素分泌、抑制食欲、延緩胃排空等。而小分子藥物通常依賴于單一的機(jī)制，導(dǎo)致效果受到限制。

       小分子藥物需要通過(guò)精準(zhǔn)的靶點(diǎn)選擇來(lái)提高療效。除了傳統(tǒng)的靶點(diǎn)（如GLP-1受體、GIP受體等），未來(lái)可以探索多靶點(diǎn)聯(lián)合治療的方式。通過(guò)同時(shí)作用于多個(gè)關(guān)鍵生物途徑，小分子藥物可以更全面地調(diào)節(jié)體重控制機(jī)制。例如可以通過(guò)聯(lián)合靶向食欲抑制、代謝調(diào)節(jié)和脂肪分解等多個(gè)途徑來(lái)增強(qiáng)減重效果。隨著藥物篩選技術(shù)和高通量篩選平臺(tái)的進(jìn)步，小分子藥物的靶點(diǎn)挖掘會(huì)變得更加精準(zhǔn)，能夠設(shè)計(jì)出作用多重靶點(diǎn)的小分子藥物。例如調(diào)節(jié)脂肪代謝，通過(guò)靶向脂肪組織中的脂肪分解途徑，增強(qiáng)脂肪的燃燒和轉(zhuǎn)化，進(jìn)而促進(jìn)體重減輕。

       2.與其他治療手段的聯(lián)合應(yīng)用

       小分子藥物在減肥效果上與多肽藥物存在差距，單獨(dú)使用時(shí)可能無(wú)法提供與注射型藥物相同的強(qiáng)效療效。聯(lián)合治療可能成為小分子減肥藥物發(fā)展的關(guān)鍵方向。通過(guò)將小分子藥物與其他治療手段（如多肽藥物）聯(lián)合使用，能夠彌補(bǔ)單一藥物的療效不足。小分子藥物可以與注射型藥物或其他新型減肥藥物結(jié)合，形成聯(lián)合治療方案，從而提高患者的減重效果。例如小分子藥物可以作為輔助治療，配合GLP-1受體激動(dòng)劑或SGLT-2抑制劑等藥物使用，調(diào)節(jié)不同生物途徑，實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用。

       這方面最明顯的一個(gè)案例來(lái)自于Madrigal近期以最高20億美元的價(jià)格收購(gòu)石藥臨床前小分口服減肥藥資產(chǎn)SYH2086的交易。SYH2086是石藥自主開發(fā)的口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，Madrigal計(jì)劃將其與已有的MASH（代謝障礙相關(guān)脂肪性肝炎）藥物Rezdiffra組成聯(lián)合療法，形成新的機(jī)制組合，提升減肥藥的療效與長(zhǎng)期管理能力。通過(guò)這一聯(lián)合療法，Madrigal希望突破目前GLP-1類藥物的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，開發(fā)出更具廣度的代謝干預(yù)體系。SYH2086與Rezdiffra的聯(lián)合，構(gòu)建了一個(gè)有望在療效和患者依從性上實(shí)現(xiàn)雙向提升的復(fù)方治療體系，這一策略與目前單一GLP-1藥物的治療方式形成鮮明對(duì)比。Madrigal的戰(zhàn)略是以MASH治療為核心，推動(dòng)小分子口服GLP-1激動(dòng)劑的聯(lián)合開發(fā)，形成多機(jī)制聯(lián)合治療方案。

       3.更好的副作用控制與個(gè)性化治療

       小分子藥物在副作用控制方面存在問(wèn)題，尤其是胃腸道不適（惡心、嘔吐等）和其他系統(tǒng)性副作用，導(dǎo)致患者耐受性差，治療依從性低。

       開發(fā)副作用更少的小分子藥物，尤其是在胃腸道副作用控制方面，將是一個(gè)重要的方向。通過(guò)優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)、調(diào)整劑量釋放機(jī)制，減少藥物在體內(nèi)的副作用。緩釋劑型和靶向遞送系統(tǒng)（如納米顆粒、脂質(zhì)體等）可以幫助減少藥物的系統(tǒng)性副作用。同時(shí)，個(gè)性化治療也將是小分子藥物未來(lái)開發(fā)的一個(gè)重要方向。通過(guò)基因檢測(cè)、個(gè)體代謝反應(yīng)等數(shù)據(jù)，定制不同患者的治療方案，最大化減肥效果，降低副作用。例如通過(guò)遞送系統(tǒng)優(yōu)化，減少藥物的胃腸道負(fù)擔(dān)，提升患者的耐受性。也可以考慮基于基因組學(xué)數(shù)據(jù)，篩選出對(duì)某些小分子藥物反應(yīng)更好的患者，定制個(gè)性化治療方案。

       4.代謝調(diào)節(jié)與腸道菌群的調(diào)控

       腸道菌群在代謝、食欲調(diào)控和脂肪儲(chǔ)存中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但小分子藥物在調(diào)控腸道菌群方面的研究尚處于起步階段。小分子藥物可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)來(lái)增強(qiáng)減肥效果。研究表明，腸道菌群的失調(diào)與肥胖癥、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。未來(lái)的小分子減肥藥物可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡，改善代謝狀態(tài)，進(jìn)一步提高減肥效果。例如腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，可以通過(guò)小分子藥物調(diào)節(jié)腸道有益菌群，抑制有害菌群，從而改善代謝紊亂和肥胖。再如通過(guò)調(diào)節(jié)腸道炎癥反應(yīng)，減少由慢性低度炎癥引起的脂肪儲(chǔ)存，從而有助于減肥。

       5.分子設(shè)計(jì)與藥物遞送技術(shù)的創(chuàng)新

       小分子藥物的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制較為簡(jiǎn)單，這使得它們?cè)趶?fù)雜疾病的治療中，尤其是在減肥方面的作用有限。隨著藥物遞送技術(shù)的不斷進(jìn)步和分子設(shè)計(jì)的創(chuàng)新，未來(lái)的小分子藥物有望在減肥治療中取得突破。例如，通過(guò)靶向遞送系統(tǒng)（如納米顆粒、脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)）將藥物精準(zhǔn)輸送到脂肪組織或代謝相關(guān)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，增強(qiáng)療效的同時(shí)減少副作用。又如長(zhǎng)效型小分子藥物，優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，使藥物的半衰期延長(zhǎng)，從而實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效、持續(xù)的減肥效果。

       6.更好地適應(yīng)全球市場(chǎng)的需求

       盡管小分子口服藥物在治療肥胖癥方面具有生產(chǎn)成本低和給藥便捷的優(yōu)勢(shì)，但它們的療效仍然無(wú)法與多肽藥物競(jìng)爭(zhēng)，這使得它們?cè)诟咝p肥藥市場(chǎng)中的份額受到限制。小分子藥物在全球市場(chǎng)的潛力主要體現(xiàn)在可及性上。與多肽藥物相比，小分子藥物的生產(chǎn)成本低，給藥方式靈活，能夠更容易地進(jìn)入那些低收入和中等收入國(guó)家，幫助緩解這些國(guó)家的肥胖癥問(wèn)題。因此，小分子口服藥物的低成本生產(chǎn)與廣泛適用性，將使其成為未來(lái)減肥藥物市場(chǎng)的重要補(bǔ)充。

       Ref.

       1.Waldron,J.Madrigal pens$2B pact for CSPC's preclinical GLP-1 with eye on Rezdiffra MASH pairing.Fierce Biotech.30.07.2025.

       2.Leatherwood,H.M.Top 200 Small Molecule Drugs by Retail Sales in 2024.The University of Arizona.

       3.Liu,A.Madrigal's Rezdiffra,the first-ever MASH drug,beats sales projections for 4 quarters in a row.Fierce Pharma.02.05.2025.

       4.Chen,E.Eli Lilly’s much-anticipated obesity pill yields modest results.STAT.07.08.2025.