首個獲批！賽諾菲BTK抑制劑改寫ITP治療格局？

       當(dāng)?shù)貢r間8月29日，賽諾菲宣布美國FDA已批準(zhǔn)其BTK抑制劑Wayrilz（Rilzabrutinib）上市，用于治療免疫性血小板減少癥（ITP）。這一批準(zhǔn)具有里程碑意義，標(biāo)志著全球首個獲批治療ITP的BTK抑制劑正式誕生，為廣大ITP患者帶來了全新的治療選擇，也為賽諾菲在血液疾病治療領(lǐng)域的布局添上了濃墨重彩的一筆。

       一、重金押注，賽諾菲入局BTK賽道

       賽諾菲通過36.8億美元收購Principia Biopharma，將Rilzabrutinib納入麾下，強勢進入BTK抑制劑研發(fā)領(lǐng)域。這一收購行為背后，是賽諾菲對BTK抑制劑潛力的深度洞察和對自身產(chǎn)品管線布局的長遠(yuǎn)規(guī)劃。BTK作為B細(xì)胞受體信號通路中的關(guān)鍵激酶，在多種自身免疫性疾病和血液系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制中起著核心作用。抑制BTK可以阻斷B細(xì)胞的活化和增殖，從而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，為治療相關(guān)疾病提供了新的策略。

       在新藥研發(fā)的高風(fēng)險、高投入領(lǐng)域，賽諾菲的這一舉措體現(xiàn)了其強大的戰(zhàn)略決心和資源整合能力。收購不僅讓賽諾菲獲得了具有潛力的產(chǎn)品，還獲得了Principia Biopharma在BTK抑制劑研發(fā)方面的技術(shù)和人才團隊，加速了Rilzabrutinib的研發(fā)進程。同時，賽諾菲憑借自身在全球的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售網(wǎng)絡(luò)，為Rilzabrutinib的商業(yè)化推廣奠定了堅實基礎(chǔ)。

       從收購到獲批上市，Rilzabrutinib的研發(fā)過程并非一帆風(fēng)順。在臨床試驗階段，賽諾菲需要克服諸多技術(shù)難題和挑戰(zhàn)，確保藥物的安全性和有效性。通過優(yōu)化研發(fā)流程、合理配置資源以及與全球頂尖科研機構(gòu)和醫(yī)療機構(gòu)的合作，賽諾菲成功推動Rilzabrutinib從實驗室走向臨床應(yīng)用，為患者帶來了希望。

       二、BTK抑制劑如何重塑ITP治療格局

       免疫性血小板減少癥是一種自身免疫性疾病，患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊血小板，導(dǎo)致血小板計數(shù)降低，出現(xiàn)出血傾向，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和身體健康。傳統(tǒng)的ITP治療方法主要包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、脾切除等，但這些治療方法存在療效有限、副作用大、復(fù)發(fā)率高等問題。

       BTK抑制劑的出現(xiàn)，為ITP的治療帶來了革命性的變化。Rilzabrutinib作為一款口服、可逆、共價BTK抑制劑，通過特異性地抑制BTK激酶的活性，阻斷B細(xì)胞受體信號通路，減少自身抗體的產(chǎn)生，從而提高血小板計數(shù)，緩解出血癥狀。與傳統(tǒng)治療方法相比，BTK抑制劑具有以下顯著優(yōu)勢：

       1. 靶向性強。直接作用于BTK激酶，精準(zhǔn)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，避免了對其他正常細(xì)胞的非特異性損傷，減少了副作用的發(fā)生。

       2. 口服便捷。患者可以通過口服給藥，無需頻繁住院或靜脈注射，提高了治療的依從性和患者的生活質(zhì)量。

       3. 療效持久。能夠持續(xù)抑制BTK激酶的活性，維持穩(wěn)定的治療效果，降低疾病的復(fù)發(fā)率。

       在抑制自身抗體產(chǎn)生方面，Rilzabrutinib展現(xiàn)出獨特的作用機制。它可以抑制B細(xì)胞的活化和分化，減少漿細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，從而降低體內(nèi)自身抗體的水平，減少對血小板的破壞。研究表明，Rilzabrutinib治療后，患者體內(nèi)的抗血小板抗體水平明顯下降，血小板計數(shù)顯著升高。

       在提升血小板計數(shù)方面，Rilzabrutinib的效果也十分顯著。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，接受Rilzabrutinib治療的患者，血小板計數(shù)在短時間內(nèi)迅速上升，并在治療過程中維持在較高水平。這為患者減少出血風(fēng)險、改善生活質(zhì)量提供了有力保障。

       三、III期臨床數(shù)據(jù)亮眼，實力挑戰(zhàn)傳統(tǒng)療法

       LUNA 3研究是Rilzabrutinib獲批上市的關(guān)鍵依據(jù)，這是一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，共入組202名既往接受過治療的持續(xù)性或慢性ITP成年和青少年患者。研究主要終點為產(chǎn)生持久血小板應(yīng)答（即在沒有挽救治療的情況下，患者在24周雙盲治療期的最后12周中至少有8周血小板計數(shù)≥50000/μL）的比例。

       研究結(jié)果顯示，Rilzabrutinib在多個關(guān)鍵指標(biāo)上表現(xiàn)出色，顯著優(yōu)于安慰劑組：

       1. 血小板持久反應(yīng)率高。第25周時，Rilzabrutinib組患者達到血小板持久反應(yīng)的比例為23%，而安慰劑組為0%，具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異（p<0.0001）。這一結(jié)果表明，Rilzabrutinib能夠有效提高患者的血小板計數(shù)，并維持在穩(wěn)定水平。

       2. 首次血小板反應(yīng)時間快。Rilzabrutinib組患者首次血小板反應(yīng)時間僅為36天，而安慰劑組未達到，p<0.0001?？焖俚难“宸磻?yīng)時間可以讓患者更快地擺脫出血風(fēng)險，提高生活質(zhì)量。

       3. 血小板反應(yīng)持續(xù)時間長。Rilzabrutinib組血小板反應(yīng)持續(xù)時間的最小二乘平均值為7周，而安慰劑組僅為0.7周。這說明Rilzabrutinib的治療效果具有持久性，能夠為患者提供長期的疾病控制。

       在安全性方面，Rilzabrutinib的表現(xiàn)也令人滿意。最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10%）包括腹瀉、惡心、頭痛、腹痛和COVID-19，但大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度或中度，患者耐受性良好。與傳統(tǒng)治療方法相比，Rilzabrutinib的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，安全性更高。

       從生活質(zhì)量評估來看，根據(jù)免疫性血小板減少癥患者評估問卷，Rilzabrutinib組患者報告九項健康相關(guān)生活質(zhì)量指標(biāo)總體提高了10.6分，而安慰劑組僅提高了2.3分。雖然本分析結(jié)果為描述性分析，不具備統(tǒng)計學(xué)顯著性，但仍能在一定程度上反映出Rilzabrutinib對患者生活質(zhì)量的積極影響?；颊咴诮邮躌ilzabrutinib治療后，出血癥狀減少，身體狀況改善，能夠更自由地參與日常生活和社交活動，生活質(zhì)量得到了顯著提升。

       四、拓展適應(yīng)癥，布局多元化管線

       除了獲批的ITP適應(yīng)癥外，賽諾菲還在積極探索Rilzabrutinib在其他免疫性疾病上的治療潛力，包括慢性自發(fā)性蕁麻疹、IgG4相關(guān)性疾病等。慢性自發(fā)性蕁麻疹是一種常見的皮膚疾病，患者會出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的風(fēng)團和瘙癢，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。IgG4相關(guān)性疾病則是一種累及多個器官系統(tǒng)的自身免疫性疾病，目前缺乏有效的治療方法。

       在慢性自發(fā)性蕁麻疹的研究中，初步數(shù)據(jù)顯示Rilzabrutinib能夠顯著改善患者的癥狀，減少風(fēng)團和瘙癢的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度。這為慢性自發(fā)性蕁麻疹的治療提供了新的選擇，有望打破現(xiàn)有治療手段的局限性。

       對于IgG4相關(guān)性疾病，Rilzabrutinib的作用機制可能在于調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，抑制過度活躍的炎癥反應(yīng)。雖然相關(guān)研究仍處于早期階段，但已經(jīng)展現(xiàn)出了令人期待的前景。如果Rilzabrutinib能夠在這些新適應(yīng)癥上取得突破，將進一步拓展其市場空間，為更多患者帶來福音。

       在BTK抑制劑領(lǐng)域，賽諾菲并非單打獨斗。除了Rilzabrutinib，其管線中還有一款BTK抑制劑Tolebrutinib。Tolebrutinib是一款具有腦滲透性和生物活性的BTK抑制劑，已于今年3月向FDA申報上市，用于治療非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥。多發(fā)性硬化癥是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥性脫髓鞘疾病，目前的治療方法有限，Tolebrutinib的出現(xiàn)有望為患者提供新的治療選擇。

       兩款BTK抑制劑在不同適應(yīng)癥上的布局，體現(xiàn)了賽諾菲多元化的研發(fā)策略。通過針對不同疾病的特點，開發(fā)具有針對性的藥物，賽諾菲能夠更好地滿足患者的需求，提高市場競爭力。同時，多元化的管線布局也有助于降低研發(fā)風(fēng)險，即使某一款藥物在研發(fā)過程中遇到挫折，其他藥物仍有可能為公司帶來收益。

       結(jié)語：

       Rilzabrutinib的獲批不僅是賽諾菲36.8億美元收購戰(zhàn)略的成功落地，更以"全球首個ITP適應(yīng)癥BTK抑制劑"的身份，打破了傳統(tǒng)ITP治療的局限，為患者帶來了口服、靶向、長效的新選擇。未來，隨著其在慢性自發(fā)性蕁麻疹等新適應(yīng)癥的探索推進，以及Tolebrutinib在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域的上市進展，賽諾菲將進一步鞏固在BTK抑制劑賽道的優(yōu)勢。但同時，該領(lǐng)域也將面臨其他藥企同類管線的競爭挑戰(zhàn)，賽諾菲需持續(xù)優(yōu)化產(chǎn)品性能、積累臨床數(shù)據(jù)、強化市場推廣，才能在激烈競爭中保持領(lǐng)先。而Rilzabrutinib的上市，更標(biāo)志著BTK抑制劑從血液腫瘤向自身免疫病治療的重要拓展，為該類藥物的應(yīng)用開辟了新方向，或?qū)⑼苿诱麄€自身免疫病治療領(lǐng)域進入靶向治療的新階段。

       參考資料：

       1. 賽諾菲官網(wǎng)

       2. 2024年ASH會議相關(guān)報告