細(xì)胞治療藥品藥學(xué)變更：藥品上市后監(jiān)管的關(guān)鍵考量

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作者：滴水司南來源：智藥公會

2025-08-18

2025年7月1日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布了關(guān)于公開征求《細(xì)胞治療藥品藥學(xué)變更研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知。

2025年7月1日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布了關(guān)于公開征求《細(xì)胞治療藥品藥學(xué)變更研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知。該指導(dǎo)原則所涵蓋的細(xì)胞治療藥品，是指從人體（包括自體與異體細(xì)胞）或人源細(xì)胞系獲取的細(xì)胞，經(jīng)過體外一系列精細(xì)操作后，再輸入或植入患者體內(nèi)。這一指導(dǎo)原則的發(fā)布，有效填補(bǔ)了國內(nèi)在自體CAR-T細(xì)胞藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)要求方面的空白，標(biāo)志著我國在細(xì)胞治療藥品監(jiān)管領(lǐng)域邁出了堅實的一步，為相關(guān)藥品的研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制提供了科學(xué)的規(guī)范依據(jù)。

一、自體CAR-T細(xì)胞藥品知多少？

CAR-T細(xì)胞是經(jīng)過基因修飾的T細(xì)胞，能識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原，激活后可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還能釋放細(xì)胞因子募集其他免疫細(xì)胞共同殺傷腫瘤。隨著生物醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，CAR-T細(xì)胞治療從理論走向現(xiàn)實，成為腫瘤治療的新手段，已獲得美國FDA、歐盟EMA、WHO等權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)可。

二、細(xì)胞治療藥品變更研究的特殊性

細(xì)胞治療藥品的變更研究需結(jié)合其生物學(xué)特性、生產(chǎn)工藝復(fù)雜性和技術(shù)發(fā)展動態(tài)，采取科學(xué)、前瞻性的策略，確保變更管理的嚴(yán)謹(jǐn)性和藥品質(zhì)量的一致性，細(xì)胞治療藥品的變更研究具有顯著的特殊性，主要體現(xiàn)在以下三個方面：

1.統(tǒng)籌性規(guī)劃與前瞻性計劃

由于細(xì)胞治療藥品的活性成分具有高度"個性化"和"異質(zhì)性"，生產(chǎn)工藝復(fù)雜且動態(tài)變化，工藝變更對細(xì)胞質(zhì)量的影響難以預(yù)測。相較于傳統(tǒng)生物制品，其生產(chǎn)物料、工藝、設(shè)備及分析方法的變更可能更大程度地影響藥品質(zhì)量。此外，細(xì)胞治療藥品的質(zhì)量分析技術(shù)受限，可比性研究可能不足以確認(rèn)變更后的安全性和有效性，需結(jié)合新技術(shù)（如基因修飾、自動化生產(chǎn)）的風(fēng)險評估。因此，建議在研發(fā)階段預(yù)判變更，制定前瞻性研究計劃，并在上市后結(jié)合持續(xù)改進(jìn)需求統(tǒng)籌推進(jìn)變更管理。

2.細(xì)胞樣品異質(zhì)性和稀缺性的研究策略

細(xì)胞治療藥品的質(zhì)量易受供者個體差異影響，自體細(xì)胞治療藥品的樣品稀缺，難以建立標(biāo)準(zhǔn)品/對照品。可比性研究需考慮供者差異、原材料變異性及工藝代表性，必要時采用健康供者樣品或相同供者來源的分裝細(xì)胞進(jìn)行頭對頭研究。研究方法應(yīng)結(jié)合統(tǒng)計學(xué)分析，合理設(shè)定批次數(shù)量，并關(guān)注關(guān)鍵生物學(xué)屬性和拓展表征屬性。

3.全生產(chǎn)流程變更風(fēng)險評估及控制

細(xì)胞治療藥品的變更風(fēng)險分析受限于現(xiàn)有科學(xué)認(rèn)知和生產(chǎn)經(jīng)驗，如無菌控制變更可能直接影響微生物安全性，工藝變更可能永久改變細(xì)胞特性（如T細(xì)胞耗竭、干細(xì)胞分化能力）。此外，細(xì)胞對貯存和操作條件敏感，涉及儲存、運輸?shù)茸兏赡苡绊懛€(wěn)定性。因此，需基于科學(xué)理論和實驗數(shù)據(jù)全面評估風(fēng)險，開展全過程可比性研究（原材料、中間產(chǎn)品、終產(chǎn)品質(zhì)量對比），并制定動態(tài)風(fēng)險控制措施，確保變更后產(chǎn)品質(zhì)量可控。

三、自體細(xì)胞治療藥品上市后階段不同類別變更情形分析

自體細(xì)胞治療藥品因其復(fù)雜性與個體化特征，在上市后階段，變更管理是保障產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性的重要環(huán)節(jié)。變更貫穿生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝、原材料、檢測方法等多方面，不同變更帶來的風(fēng)險與影響程度差異顯著?；诖?，可將變更分為重大變更、中等變更、微小變更三大類別。以下將詳細(xì)列舉各風(fēng)險等級變更的具體情形，以期為自體細(xì)胞治療藥品上市后變更管理提供清晰指引，確保變更在可控范圍內(nèi)進(jìn)行，持續(xù)為患者提供高質(zhì)量的治療產(chǎn)品。

變更等級、類型及舉例